抗癌小助手新上線！細菌變身特洛伊木馬，遞送免疫療法清除腫瘤

▎學術經緯/報導

癌症免疫療法利用機體的免疫防禦來對抗癌細胞，過去十多年裡已經改變了癌症的治療。不過，在治療一些常見的實體瘤時，如何誘發強有力的抗腫瘤免疫反應，同時又不引發全身毒性，是一個重大的挑戰。

為此，哥倫比亞大學的一支研究團隊利用細菌設計了一種巧妙的策略。他們把大腸桿菌改造成遞送免疫治療藥物的「特洛伊木馬」，協助免疫系統從內部攻破腫瘤。多種腫瘤模型的實驗顯示，這種細菌能使腫瘤快速消退，還能抑製轉移和遠端病變。相關論文最近在《自然》子刊Nature Medicine在線發表。

在惡性腫瘤內部，缺氧壞死的區域對於有些細菌來說，是一個富有吸引力的環境，它們可以藏身於此快樂生長。細菌的這種特點吸引了一些科學家的注意：既然細菌可以跑在腫瘤裡定居，讓它們順便執行一些新的任務怎麼樣？

生物醫學工程學家Tal Danino教授與Nicholas Arpaia教授等同事選取了一種不會致病的大腸桿菌進行改造。就像編寫計算機程序那樣，他們在基因層面給細菌編程，通過修改DNA，讓這些大腸桿菌到達腫瘤生長區域後執行兩項任務。

一項任務是讓大腸桿菌們生長到一定數量後自我毀滅。這麼做一方面可以控制數量，避免它們在身體其他部位造成嚴重破壞，更重要的一方面是可以在腫瘤生長處釋放出細胞內的物質。

釋放出來的納米抗體就是研究人員給大腸桿菌設計的另一項任務。納米抗體是一種來源於駱駝類動物的抗體片段，相比普通的抗體，它只有單個蛋白域組成，具有分子量低、與抗原結合率高的優點。

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在這項研究中，細菌釋放出的納米抗體特異性地結合腫瘤細胞表面的CD47蛋白。腫瘤細胞通過CD47向免疫系統發出「別吃我」的信號，可以避免被巨噬細胞吃掉。阻斷CD47就相當於關閉這個信號，讓巨噬細胞認清腫瘤細胞真面目，進而將之清除。

由於CD47在很多癌細胞表面大量表達，它最近已成為熱門的治療靶點。但CD47並非癌細胞專屬，全身用藥阻斷CD47的話，殺敵的同時就容易自損。這時，靠細菌局部釋放的納米抗體就顯現出了優勢。「我們設計的細菌只在腫瘤內部靶向CD47，就可以避免全身用藥時會引起的不良反應。」這項研究的第一作者、博士生Sreyan Chowdhury解釋說。

▲經過改造的大腸桿菌會自行裂解，釋放出靶向腫瘤細胞CD47的納米抗體（圖片來源：參考資料[1]）

為了測試這種工程細菌的臨床效果，研究團隊首先給淋巴瘤小鼠注射了細菌。由於免疫系統受到刺激，不釋放納米抗體的細菌一開始也會讓腫瘤生長速度有一定放緩，但這種抑製效果最終並不明顯。然而，釋放納米抗體的細菌注入小鼠瘤內後，短短10天內，腫瘤就被快速清除！到30天時，這些小鼠沒有出現在對照組中常有的肝轉移現象。而且，絕大部分受到治療的小鼠能存活90天以上；相反，對照組小鼠不到40天內全部死亡。

▲注射這種改造的細菌能使腫瘤快速消退，抑製轉移，並延長生存期（圖片來源：參考資料[1]）

接下來，研究團隊進一步擴大了測試範圍。他們選擇了三陰性乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型，這兩種癌症在臨床上都屬於棘手的惡性腫瘤。在小鼠體內注射了改造的細菌後，腫瘤生長速度都出現了明顯的放緩，在三陰性乳腺癌小鼠中同樣降低了轉移的發生率。

不僅接受注射的治療側出現積極的結果，令研究者感到驚喜的是，隨著免疫反應得到增強，在腫瘤小鼠未經注射的另一側，也就是遠端腫瘤，也出現了生長放緩的現象。也就是說，「採用工程細菌治療，在腫瘤內激發的特異性T細胞還可以在全身遷移，對付遠端的腫瘤。」作者解釋。

▲工程細菌不僅對原發部位有治療效果，還會通過全身遷移的T細胞治療遠端腫瘤（圖片來源：參考資料[1]）

100多年前，威廉·科萊（William Coley）醫生在給癌症患者注射細菌或細菌產物後發現，有一小部分患者的腫瘤尺寸會縮小。然而，當時人們並不知道原理，也無法控制細菌，治療帶來的毒性使這樣的嘗試無法繼續下去。

如今，藉助不斷創新的科學技術，科學家們終於可以讓細菌更加安全、有效、可控地發揮作用，有望成為抗癌小助手，造福患者。

參考資料

[1] Sreyan Chowdhury et al., (2019) Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0498-z

[2] Bacteria engineered as Trojan horse for cancer immunotherapy. Retrieved Jul 4, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/cuso-bea062819.php

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