最終消滅癌症的竟會是病毒？連轉移癌都被它滅了

引子

2015年，PsiOxus Therapeutics公司的Alice Brown等人開始了一項實驗，她們在小鼠身上植入了腫瘤細胞，以建立轉移性癌模型。她們往一些小鼠的尾部注射了一種新的抗癌病毒。在注射後三個多星期，她的團隊重新檢查了接受治療動物的肺組織，發現腫瘤細胞基本上都消失了。接受治療的動物，壽命是對照組的兩倍（對照組未經治療）。該療法奏效了，表明注射抗癌病毒有可能治療遠離注射部位的轉移性癌。

有哪些抗癌病毒成功上市？

2004年，拉脫維亞國家藥品管理局批準了一種名為「Rigvir」的未經改良的病毒療法（用於黑色素瘤），但目前尚未批準在歐盟銷售。

中國上海三維生物技術有限公司開發了一種名為「安柯瑞」（Oncorine，或稱H101）的藥物，一種重組人5型腺病毒注射液，該藥物於2005年進入中國市場，但僅獲準在中國使用。

最近，在2015年，美國和歐洲監管機構批準了安進公司（Amgen）的Imlygic（或稱T-VEC），這是一種改良版的單純皰疹病毒（HSV）- 1型。

單純皰疹病毒，安進公司的Imlygic由其改良而來

抗癌病毒的原理是？

利用病毒攻擊癌細胞依賴於這樣一個事實：大多數腫瘤對這些病原體的免疫防禦能力較弱。健康的細胞釋放被稱為干擾素的細胞因子，干擾素髮出信號，以對病毒做出應答，但科學家觀察到，腫瘤細胞抵禦病毒的這種能力減弱了。

抗癌病毒會感染正常細胞嗎？

在一些早期試驗中，病毒會使一些患者患病。1949年，22名淋巴瘤患者接受了未經改良的B肝病毒（可在正常細胞中複製）治療，其中13人患上了病毒性肝炎，其中一人在試驗中死亡。

隨著基因工程技術在20世紀90年代的到來，科學家們能夠設計出相比正常細胞，在癌細胞中複製更頻繁的病毒。經改造的病毒只在癌細胞中複製，而不在體內正常細胞中複製。

如何讓抗癌病毒對遠端轉移瘤奏效？

已上市藥物Imlygic的一大局限在於，其對遠離皮膚的腫瘤效果有限。在Imlygic的3期試驗中，對於皮膚和皮下腫瘤，64%患者的腫瘤至少縮小一半。相比之下，對於內部器官的腫瘤（在這種情況下，由於腫瘤太深而無法治療），只有15%的患者在直接將藥物經皮注射後達到了同樣的效果。

專家指出，能夠通過靜脈而不是單一部位的注射來實施這些療法是關鍵所在。這就是為什麼上述Brown在小鼠身上的實驗會受到如此密切的關注。

要在全身給予溶瘤病毒，需要開發不容易被免疫系統識別和消除的病毒療法。鑒於人類在漫長的歷史中一直與病毒為伴，所以很多病毒都能很快地被免疫系統識別出來，比如HSV。一旦這種情況發生，打入靜脈的溶瘤病毒將迅速被抗體中和。在美國，據估計超過90%的成年人都曾暴露於HSV-1，這將導致在大多數人群中靜脈注射溶瘤性HSV-1無效。

Turnstone公司解決這個問題的辦法是探索所有已知的病毒。許多公司可能專註於通過改良已知會導致人感染的病毒來開發溶瘤療法，但Turnstone傾向於找到一種不會引起人類疾病的病毒。從最初的幾百種病毒中，該公司把名單縮小到幾十種。在這個過程中，他們發現了一小部分彈狀病毒，這是一組單鏈RNA病毒，可以引起狂犬病和某些類型的腦炎。該公司確認的彈狀病毒——馬拉巴水皰性病毒在人類中沒有已知的致病作用。在正常細胞中，在干擾素信號轉導後，彈狀病毒很容易被殺死，而這種特性可能意味著它們可以選擇性地攻擊腫瘤細胞，從而產生「非常好的結果」。

癌症殺手：馬拉巴病毒

PsiOxus公司的Brown和她的同事們一直在用一種混合病毒進行實驗，這種病毒是由兩種不同的腺病毒株基因混合而成的。由此產生的嵌合病毒，稱為enadenotucirev，這種人造病毒對於免疫系統而言是未知事物，它似乎比正常的腺病毒更能避開免疫系統。儘管免疫系統最終會識別這種病毒，但該團隊設計這種病毒的生命周期非常短，使它能夠在被免疫系統捕獲之前複製並感染許多癌細胞。

PsiOxus公司的enadenotucirev「寄生」在肺癌細胞中

腦瘤無法靜脈給葯，該怎麼辦？

某些類型的轉移癌或許不能通過靜脈給葯治療。神經外科醫生、哈佛醫學院的研究者E. Antonio Chiocca解釋說，需要特別考慮大腦中的轉移。他的團隊正在發起一項由美國國立衛生研究院（NIH）贊助的試驗，試驗對象是罹患一種名為膠質母細胞瘤的腦癌的患者，一種溶瘤HSV將被直接注射到腦瘤中。

直接將病毒注射至腫瘤仍可能在溶瘤病毒領域佔據一席之地。腹膜腔的癌症（如膀胱癌和卵巢癌）很難通過靜脈輸注來治療。對於這些癌症，直接向腔內注射治療可能會誘導出腫瘤應答。已經有一家公司——位於聖地亞哥的Genelux正在通過將溶瘤病毒直接注射到人體腹膜來治療轉移性卵巢癌。

抗癌病毒可聯合免疫療法

溶瘤病毒如此受人關注，很大程度上是因為它們有可能與免疫療法相結合。安進公司的一項試驗將Imlygic與Keytruda聯用，後者是一種免疫治療抗體，靶向程式性細胞死亡受體1（PD-1）。

為了更好地與免疫療法相結合，一些公司正在進一步改良其病毒。PsiOxus公司已經開發了一個平台，在這個平台中，免疫激活元件（如細胞因子）的基因被插入到溶瘤病毒中。當工程改造的病毒進入細胞時，這種基因的表達會產生細胞因子和其他免疫激活元件，包括抗體、T細胞結合配體，或三者的組合，以激髮針對宿主癌細胞的免疫應答。

結語

在這一領域仍有一些重大的障礙需要克服，包括接受溶瘤治療的患者是否最終會產生抗體來中和後續給葯的病毒。與此同時，將特定病毒與免疫療法（如檢查點抑製劑）結合起來，不僅提供了治療全身多處腫瘤的機會，而且還能使溶瘤病毒更加主流。Zindrick說，「人們現在才真正開始了解溶瘤病毒」，「現在是進入這個領域的絕佳時機」。

參考文獻：Nature Medicine 2017;23:652-655

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