新突破 據說腸道微生物能對抗癌症和感染了

1月23日消息，《nature》上發表了腸道穿孔可以對抗癌症和感染的相關文章。消息稱，人體腸道中的微生物會影響免疫系統。經過研究發現腸道細菌株可以增強免疫細胞活性，使其具有細胞殺傷能力，並能對抗癌症和防止感染。

事實上，生活在我們體內的細菌對維持我們的健康有著舉足輕重的作用，並且可以影響一系列的疾病，如肥胖和癌症等。

對生活在我們腸道中的微生物群落來說，包括細菌、真菌和原始細菌等，最重要的作用是幫助發展免疫系統。此前，Tanoue等人在《自然》雜誌上發表文章，報導了11種細菌的鑒定，這些細菌存在於一些健康人的腸道中，能夠增強免疫反應，對抗感染和癌症。

據了解，細胞毒性CD8+T細胞是一種特效性免疫細胞，可識別並殺死感染細胞和癌細胞。CD8+T細胞是表達CD8分子的T細胞，CD8共同受體主要表達在表面的細胞毒性T細胞，但也可以發現自然殺傷細胞、皮層胸腺細胞和樹突狀細胞。

CD8+T細胞通過它們的T細胞受體蛋白（TCRs）和被稱為目標細胞抗原的肽片段之間的相互作用來識別目標細胞。Tanoue和他的團隊利用以前用來識別細菌菌株的方法來增加T細胞的某些亞群，他們在研究中使用了老鼠模型來尋找能夠驅動CD8+T細胞亞群產生一種叫做干擾素-γ（ifn-γ）的有效免疫刺激蛋白的細菌，並被稱為CD8+IFN-γ+T細胞。他們發現，在正常實驗室條件下飼養的小鼠在其結腸中有這種類型的T細胞，但是這種細胞在無菌環境中飼養的小鼠中基本不存在。

為了找出可能促進CD8+IFN-γ+T細胞生長的細菌，他們將健康人糞便樣本中的微生物群轉移到無菌條件下飼養的小鼠體內。這種方法以及對小鼠體內生長的細菌亞群的後續分析，使作者能夠鑒定出11種細菌菌株的混合物，這些菌株可以驅動CD8+IFN-γ+T細胞在小鼠結腸中的積聚。這些細胞的聚集可能是由於結腸中現有T細胞的增殖和分化、身體其他部位的細胞聚集而成或兩者的結合所產生。這些CD8+IFN-γ+T細胞特異性識別細菌抗原，這種細菌抗原在11種菌株的混合物中被發現。作者發現稱為樹突狀細胞的免疫細胞有助於向T細胞提供這些細菌抗原。樹突狀細胞和T細胞之間的這種相互作用有助於激發T細胞應答。

a,Tanoue等人報導了11種細菌菌株的鑒定，這些菌株寄居於某些人的腸道中，並增強了攝入了這些菌株無菌小鼠的免疫反應。

b,作者報告說，從這些攝入的細菌中提取的被稱為抗原的蛋白質片段由一種叫做樹突細胞的免疫細胞提供給另一種叫做T細胞的免疫細胞。這種相互作用可以增強T細胞的反應。用這11種菌株治療後積聚在結腸中的T細胞類型產生CD8蛋白，並分泌免疫刺激蛋白IFN-γ。

c,隨著時間的推移，這種類型的T細胞聚集在腸道以外的其他位置。然而，這些T細胞並不是由腸道中產生的，它們是如何產生的還不得而知。作者對小鼠的研究表明，這些T細胞可以抵抗致病細菌的感染，提高一種抗癌免疫治療的效果。

Tanoue和他的同事們研究了CD8+IFN-γ+T細胞的增加是否能夠抵禦感染和一種叫做單核細胞Listeria的致病細菌。事實確實如此，接受這11種細菌菌株的小鼠比未接受菌株的對照小鼠有更強的抗Listeria的能力。此外，如果將單核細胞Listeria直接注射到小鼠腹腔中，接受菌株的動物其脾臟或肝臟就不會受到的Listeria感染，這表明細菌的保護作用延伸到了腸道之外產生了免疫應答。

他們研究了CD8+IFN-γ+T細胞在抗癌反應中的作用。目前癌症免疫治療的趨勢是靶向抑製免疫系統的蛋白質。這種方法被稱為免疫檢查點阻斷，它可以激活免疫反應，使CD8+T細胞靶向殺死腫瘤。這種方法勾起了大家的興趣，因為在某些情況下，它會讓治療無效的癌症患者的腫瘤持續縮小。然而，大多數癌症對這些檢查點阻斷療法沒有應答，微生物群可以影響這些治療的應答，但是對於哪種微生物和菌株最有效地促進了免疫反應，目前還沒有結論。

Tanoue等人的報導稱，在兩種腫瘤模型中，癌細胞被移植到小鼠皮膚中。正如他們在單核細胞Listeria研究中所觀察到的，11種細菌菌株的施用導致疾病部位CD8+IFN-γ+T細胞的增加，不僅僅是結腸部位。研究發現T細胞對腫瘤抗原具有特異性而不是細菌混合物中的抗原。然而，微生物群的變化如何影響身體的外圍T細胞尚不清楚。但是令人驚訝的是，移植腫瘤中的T細胞與結腸中的T細胞來源不同，並且不是由T細胞或樹突細胞在這些器官之間的移動引起的。此外，作者發現這11株細菌沒有離開腸道，而是轉移到其他地方。相反，作者認為這些細菌分泌的代謝物分子可能會在宿主體內循環，並對其他地方的T細胞有增強的效果，至於這些腸道細菌的存在如何影響遠處的免疫細胞應答還需要進一步確認。

糞便移植作為一種治療多種人類疾病的有效方法，那麼基於微生物的治療方法將在臨床上得到更廣泛的應用，使用特定的細菌菌株可能作為首選方法。含有特定菌株的療法可能會增加反應的穩健性，並降低移植攜帶未知細菌成分糞便樣品的相關風險。

以前的研究旨在評估干擾微生物群以增加檢查點阻斷反應的影響，主要集中在試圖識別應答者和無應答者之間的微生物群差異。相比之下，Tanoue和團隊使用了一種方法來定義一個細菌菌株的子集，它可以特異性地促進腫瘤與CD8+T細胞反應。這些菌株不存在於測試的大多數健康個體中，並且在鑒定它們的糞便樣本中含量很低。這可能解釋了為什麼以前的研究沒有發現這些細菌在增強免疫反應中有作用。

當檢查點阻斷被用來激活免疫反應時，它經常導致炎症和自身免疫反應的不良狀態，尤其是在腸道組織中。在沒有伴隨檢查點阻斷治療的情況下，這11種細菌菌株對減少癌症生長的影響最小，而且CD8+IFN-γ+T細胞的誘導是否會加劇接受檢查點阻斷治療的人的這種不良免疫反應仍有待確定。在把細菌注射到宿主之前要將接種菌株的小鼠用抗生素進行預處理，便於細菌能夠在宿主體記憶體活。這種方法可能會使個體面臨感染固執的類似破傷風桿菌等致病微生物的風險，這類菌通常只在沒有正常腸道細菌的情況下才會茁壯成長。

在用這11種細菌菌株治療的小鼠或猴子中發現很少或沒有結腸炎症的證據。也許這組定義的正常細菌隻激活感染和腫瘤反應性T細胞，而不會引發自身反應。需要更多的研究來評估這些細菌對炎症和自身免疫反應的影響，但是這些數據表明，研究者們正在努力利用微生物群來對抗感染和癌症。