比利時魯汶大學Patrice D. Cani團隊在《自然醫學》雜誌發表論文[1]，首次嘗試給超重/肥胖人類志願者補充明星菌種嗜黏蛋白艾克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），該菌種已被證實與多種肥胖問題存在負相關。
研究結果顯示，口服三個月Akk菌安全性和耐受性良好，志願者的胰島素敏感性得到了大幅改善，血漿總膽固醇降低，肝功能障礙和炎症相關標誌物水準降低，志願者們也都變瘦了！同時，志願者的腸道菌組成卻沒有變化。
更有意思的是，吃死菌的效果顯著，活菌倒是用處不大。如此說來更不用擔心菌株定植和微生物群平衡的問題，豈不美哉！
圖源[7]
嗜黏蛋白艾克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）是一種2004年被鑒定出來的年輕菌種，是一種人類消化道中普遍存在的共生菌，約佔比3-5%。這個菌名字太長，下文就簡稱它為Akk菌吧。
奇點糕敢說Akk菌是C位的明星菌種，那是它自己真的爭氣。科學家們在研究各種各樣的人體疾病的時候，不約而同地發現Akk似乎是一種大大的好菌。比如說，PD-1治療起效的患者腸道裡Akk菌更多，給小鼠補充Akk菌也增強了免疫療法的效果[2]當然了，熟悉Akk的朋友們也知道，它老本行還是在肥胖和代謝領域。科學家們已經發現，胖子體內的Akk菌水準和健康人差異很大，Akk菌的豐度與胰島素敏感性和更健康的代謝狀態之間是正相關的。
本篇論文作者Cani教授團隊也在這個領域深耕多年。
2013年，該團隊在PNAS發文，肥胖/2型糖尿病小鼠體內Akk菌豐度下降，通過補充益生元增加Akk豐度可以改善相關代謝特徵，逆轉高脂飲食帶來的代謝紊亂[3]。2016年，該團隊又在《自然醫學》發文，發現Akk死菌竟然效果更好[4]。研究者們分離到了一種Akk外菌膜特異性蛋白Amuc_1100，它不受滅活影響，是Akk「益生」的關鍵。
所以Akk到底能不能在人體內複製它的神奇益生效果呢？
估計這時候研究者自己也在心裡吶喊了，來吧，來個臨床研究吧！
於是就有了今天這項隨機雙盲安慰劑對照試驗了。研究者們招募了40名超重/肥胖、胰島素抵抗的志願者，分為三組分別每日口服10^10個活Akk菌、巴氏滅活Akk死菌和安慰劑三個月。這期間志願者不需要改變飲食習慣或者運動習慣，只要把菌當膳食補充劑吃一吃就好了。
研究的主要終點是安全性、耐受性和胰島素抵抗等代謝參數，次要終點是腸道屏障功能和微生物組成。
下面咱們就來一項一項看每天10億菌到底能帶來什麼改變~
首先得說，吃菌這件事還是非常安全的。無論吃活菌還是死菌，所有志願者都沒有出現不良反應，堅持起來也不難，各組別依從性都高於99%。
既然研究的是肥胖和代謝綜合征，那麼檢測指標肯定是逃不掉胰島素/血糖/血脂等等幾大項了。
安慰劑組空腹胰島素水準顯著升高，對比之下，無論死活，口服Akk菌志願者的血漿胰島素水準則低了約30%；同樣，安慰劑組胰島素敏感性也有了顯著的降低，服Akk菌兩組志願者則相對改善30%。
胰島素敏感性顯著提高
研究者還檢查了志願者們的白細胞計數（WBC）。白細胞計數與葡萄糖耐受不良和2型糖尿病風險有關[6]，近年來也被認為是預測年輕肥胖患者發生2型糖尿病的預測因子之一[7]。安慰劑組白細胞計數有顯著增加，而口服死菌組則完全抵消了這一變化。
除此之外，口服Akk死菌的志願者們還有幾種炎性標誌物水準也降低了不少，不過統計學上沒有顯著差異。
再來看看血脂的變化。與安慰劑組相比，口服Akk死菌組血漿總膽固醇下降了8.68%。另外低密度脂蛋白膽固醇降低了7.53%，甘油三酯降低了15.71%，不過這兩項都是沒有統計學差異。
總膽固醇顯著降低
近年來不少研究都提到，肝酶也與葡萄糖和脂類代謝相關，一定程度上可以作為炎症和胰島素抵抗發展的標記物，所以研究者們也檢查了γ-谷氨醯轉移酶（GGT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）三種肝酶。
與基線水準相比，口服Akk死菌組GGT和AST兩種酶顯著降低，其中GGT酶水準比安慰劑組低了24%。
進一步研究發現，Akk死菌能夠顯著降低血漿脂多糖（LPS）水準，組織損傷和肌肉損傷的標誌物也有所降低。大量研究表明，LPS等內毒素會導致肝損傷和胰島素抵抗，研究者們此前也發現Akk可以增強腸道屏障功能[4]。研究者猜測，這可能是諸多代謝指標改善的關鍵原因。志願者們吃了三個月菌，腸道微生物組成倒是沒什麼變化，倒是不用擔心腸道菌紊亂了哈。
LPS顯著降低
盡說微觀結果了，宏觀呢？
與安慰劑組對比，口服Akk死菌組志願者體重降了2.27kg，脂肪減少了約1.37kg，臀圍減了2.63cm。順便一說腰圍也減了1.56cm，不過統計學不顯著。
鑒於除了吃菌別的啥也沒乾，這個結果應當滿意了叭！
當然這個研究還是留下了一些問題，比如人數實在是不多，沒有用上更精確的檢測方法，卡路裡攝入和運動量也沒有專門去檢測，所以研究者覺得說Akk改善代謝還是不那麼有底氣。不過良好的安全性和耐受性，值得更多更大的臨床研究開展啊~
所以！啥時候有菌吃！
參考資料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0495-2
[2] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2018, 359(6371): 91-97.
[3] Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(22): 9066-9071.
[4] Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice[J]. Nature medicine, 2017, 23(1): 107.
[5] Ohshita, K. et al. Elevated white blood cell count in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 27, 491–496 (2004).
[6] Gu, Y. et al. White blood cells count as an indicator to identify whether obesity leads to increased risk of type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 141, 140–147 (2018).
[7]https://www.nature.com/articles/s41591-019-0516-1
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