口服長效胰島素：降糖是否安全有效？

自從近一個世紀前胰島素被發現以來，拯救了無數糖尿病患者。同時，除了常規皮下注射胰島素外，研究人員也一直致力於口服胰島素製劑的研發。

口服胰島素的優勢

口服胰島素避免了注射，能夠提高患者的治療便利性和依從性，並可以更早起始胰島素治療。

此外，口服胰島素的葯代動力學過程更符合生理性途徑，可以在經胃腸道吸收後通過門靜脈直接進入肝臟，更好地模擬胰島素分泌過程。

這種模式使得肝臟部位的胰島素水準相對提高，降低了周圍高胰島素血症，具有降低體重增加和低血糖風險的作用，並可能減緩糖尿病併發症的進展。

隨著各種促進口服肽類吸收技術的發展，口服肽類藥物易被蛋白酶降解、分子量大及親水性等障礙逐步得到了解決。

口服長效基礎胰島素類似物

口服胰島素 I338 是一種長效基礎胰島素類似物，通過使用胃腸道增強技術（GIPET-I）使藥物與吸收增強劑癸酸鈉結合。

癸酸鈉是一種飽和中鏈脂肪酸鈉鹽，是美國 FDA 批準的食品添加劑，因此也是安全的。與人類胰島素相比，I338 經氨基酸取代修飾，使其不易在胃腸道被蛋白酶降解。I338 經 18 碳脂肪酸連接醯化後，可通過與白蛋白可逆性結合而延長半衰期，在藥物動力學穩定狀態下最長可達 70 h。

口服長效基礎胰島素的降糖效能

一項為期 8 周的 II 期隨機、雙盲、雙模擬對照臨床研究旨在評價口服長效基礎胰島素與皮下注射長效甘精胰島素在降糖有效性、安全性與耐受性等方面的效能。

1. 研究設計

研究在德國的兩個醫療中心開展，納入標準為年齡 18～70 歲、未曾使用過胰島素、目前血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者（HbA1c：7.0%～10.0%），以二甲雙胍單葯治療或與其他口服藥物聯用（導入期後只允許使用二甲雙胍和 DPP-4i 類藥物治療），BMI 範圍 25.0～40.0 kg/m2。

研究的主要終點指標為治療 8 周時的空腹血漿血糖（FPG）水準，次要終點指標為平均血漿血糖（10 個時間點）、HbA1c、空腹 C 肽、果糖胺（反映 2～3 周內血糖水準）、1,5-脫水山梨醇（1,5-AG，更敏感反映血糖變化，代表 1 周內血糖水準，越低代表血糖控制不佳）。

該研究近期發布在《Lancet-Diabetes&Endocrinology》雜誌上。

2. 研究結果

基本情況如下：

2015.1.1～2015.10.19 期間，研究者共篩選了 82 名患者，最終研究納入了 50 名患者，隨機分配至 I338 治療組（I338 組）和甘精胰島素組（IGlar 組），研究簡要流程，如圖 1。I338 組 1 名患者在治療期間因個人原因退出研究。

圖 1 研究簡要流程

8 周治療期間，兩組平均每日口服/皮下注射胰島素用量均逐漸增加，如圖 2。

圖 2 研究期間 I338 組和 IGlar 組治療劑量變化

研究最後 2 周，I338 組 13 名患者的治療劑量達到穩定狀態（其中有 5 名患者達到最大允許劑量）；IGlar 組 14 名患者的治療劑量達到穩定狀態。

研究結束時，I338 組共 6 名患者達到最大允許劑量 16200 nmol，而 IGlar 組無患者達到最大允許劑量 60U。在調整體重後，估計劑量比，I338：IGlar = 347nmol：1U（(95%CI：262～459）。

在研究結束時：

兩組的 FPG 水準無顯著差異；
基於 10 個時間點的平均血漿血糖水準，兩組之間無顯著差異；
兩組平均 HbA1c、果糖胺、空腹 C 肽水準無顯著差異，平均 1,5-AG 水準 IGlar 組顯著更高。

具體研究結果如下：

由基線至治療結束時，估計 FPG 平均變化值，I338 組為-2.4 mmol/L(95%CI：-3.1～-1.7)，IGlar 組為-2.6 mmol/L(95%CI：-3.0～-2.3)，二者差值為 0.3 mmol/L (95%CI：-0.5～1.1)，p = 0.46。

研究結束時，基於 10 個時間點的平均血漿血糖水準，兩組之間無顯著差異；二者差值為 0.7 mmol/L (95%CI：-0.1～1.5)，p = 0.079。

由基線至治療結束時，估計 HbA1c 平均變化值，I338 組為-0.75%(95%CI：-1.05～-0.46)，IGlar 組為-1.05%(95%CI：-1.20～-0.89)，二者差值 p = 0.077。

平均果糖胺水準，I338 組降低 40.8 umol/L(95%CI：56.3～25.4)，IGlar 組降低 50.4 umol/L (95%CI：66.4～34.4)。平均 1,5-AG 水準，I338 組增加 2.32 ug/mL(95%CI：1.32～3.31)，IGlar 組增加 3.96 ug/mL(95%CI：2.68～5.23)。

平均空腹 C 肽水準，I338 組降低 0.34 nmol/L (95%CI：0.40～0.28)，IGlar 組降低 0.32 umol/L (95%CI：0.41～0.23)。研究結束時，兩組平均 HbA1c、果糖胺、空腹 C 肽水準無顯著差異，平均 1,5-AG 水準 IGlar 組顯著更高，如圖 3。

研究最後 3 周，I338 組與 IGlar 組相比，FPG 水準總變異性顯著更高 90% (p = 0.0060)，患者自身 FPG 水準變異性更高 52% 但無統計學差異 (p = 0.075)。I338 組和 IGlar 組總變異性的變異係數分別為 23.2% 和 17.5%，患者自身變異性的變異係數分別為 18.8% 和 15.9%。

圖 3 治療 8 周時，I338 組和 IGlar 組平均 HbA1c、果糖胺、空腹 C 肽、1,5-AG 水準

（滑動查看詳情）

（3）安全性對比

I338 組和 IGlar 組不良事件發生率相似，絕大多數不良事件為輕微，且評估與試驗藥物無關。無嚴重不良事件或因不良事件導致患者退出研究的報告。I338 組有 1 例中度視網膜病變患者未恢復。
低血糖事件方面，兩組發生率都很低，I338 組有 7 例，IGlar 組有 11 例，無嚴重低血糖事件報告。
I338 組共 5 名患者出現 I338 抗體，共 18 名患者出現人胰島素特異性交叉反應抗體。
研究期間，I338 組和 IGlar 組患者體重保持穩定，均無治療相關的、具有臨床意義的癥狀、體征、心電圖表現或實驗室異常安全性指標。

小結

這項 II 期臨床研究的結果顯示，在 8 周的治療期間內，I338 與 IGlar 在有效性和安全性方面無顯著差異。

1. 口服「長效」胰島素

之前關於口服胰島素的研究很少有進入到 II 期臨床試驗階段，其均為短效口服胰島素製劑，很可能是飲食因素嚴重影響了口服胰島素的吸收，I388 則為長效口服製劑，受食物影響的風險降低（服藥後 30 分鐘進食不受影響），研究結果顯示其有望成為皮下注射長效胰島素的替代。

2. 研究局限性

這項臨床研究的局限性在於，研究設計不能充分顯示出除了 FPG 之外其他血糖參數的微小差異，也不是等效性或非劣效性設計。

通過數據分析顯示，如果增加樣本量，血糖參數終點，如 HbA1c 的改善情況很可能 IGlar 組更為有效。由於 I338 的半衰期比 IGlar 更長，因此達到穩定狀態所需的時間也更長，達到目標血糖水準也可能需要更長時間。研究結果顯示，I338 組 24 例患者中只有 8 例 (33%) 達到穩定劑量。

3. 安全性

安全性方面，與 IGlar 相比，經 I338 治療的患者血糖變異性更大，除了影響血糖控制能力外，低血糖風險也會增加，因此需要及時調整 I338 劑量，且單次調整劑量宜小。

皮下注射胰島素方式最容易產生免疫原性，但本研究中，I338 組產生抗體發生率較 IGlar 組更高，但可能並不具有臨床意義（與吸入型胰島素類似）。

口服胰島素的生物利用度較低，那麼未被吸收的胰島素是否可能產生不良的局部反應？目前認為，在胃腸道腔內局部 I338 高濃度促進腫瘤發生的風險非常低，與皮下注射胰島素並無差異，主要解釋為胰島素作用的受體或胰島素樣生長因子受體分布和癸酸鈉解離後的胰島素並不會在胃腸道腔中存在很長時間。

雖然本研究的結果顯示出，口服長效基礎胰島素 I388 與 IGlar 具有相似的降糖有效性和安全性。但 I338 的治療劑量非常高，商業化生產不具有可行性，目前該藥物的研發已經停止。

下一步的研發方向為採用如何技術改進口服胰島素的生物利用度，從而降低所需劑量。

推薦閱讀：