程璽教授：淺談PARP抑製劑在卵巢癌治療的發展方向

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復旦大學附屬腫瘤醫院程璽教授為我們闡述了當前PARP抑製劑用於卵巢癌治療帶來的變化、研究進展、發展方向等內容。

PARP抑製劑已成為卵巢癌治療的新選擇，為卵巢癌患者帶來新的希望

目前，國際上已獲批上市用於卵巢癌治療的PARP抑製劑有3種：奧拉帕利、盧卡帕利和尼拉帕利，它們分別在不同的臨床研究中顯示出治療卵巢癌的療效。隨著這些研究數據的發布，卵巢癌治療方案近幾年發生了很多的變化，尤其是在維持治療方面。

過往在標準的減瘤術和含鉑化療後，通常採取隨訪觀察、等待複發再治療的模式。由於卵巢癌複發率高，70%的患者會在3年內複發，而複發之後通常還會再次複發，因此，通過維持治療使手術和化療獲得的緩解期延長，一直是卵巢癌治療的熱門研究方向。

PARP抑製劑的出現，使卵巢癌維持治療可以更好地實現其目標：高效地延長無進展生存期（PFS）、推遲複發時間，並且毒副作用可控。PARP抑製劑對卵巢癌治療現狀的改變，這是目前取得的最矚目的進展。

PARP抑製劑

還有哪些問題值得去探索？

PARP抑製劑的研發，有一個非常經典的概念做指引，那就是「合成致死」。這個概念最早由遺傳學家Theodosius Dobzhansky提出來，PARP抑製劑第一次將其應用於臨床治療。在經典的機制探索中，與PARP抑製劑引起「合成致死」的另一半則是BRCA基因突變。所以BRCA基因突變一直伴隨著PARP抑製劑的開發。

Study19研究證明奧拉帕利可以使12%的BRCA基因突變陰性患者在長達6年的時間中不進展，而ARIEL3和NOVA研究分別證明盧卡帕利和尼拉帕利可以使BRCA基因突變陰性、同源重組缺陷（HRD）的患者也能獲益，進而這些研究發現鉑敏感可作為PARP抑製劑用於複發性卵巢癌患者維持治療的療效預測指標。

但在PARP抑製劑治療卵巢癌的幾項研究中，BRCA基因突變的患者的療效均要明顯優於BRCA基因突變陰性的患者，這在三種PARP抑製劑中均可觀察到相似情況。儘管三種PARP抑製劑針對鉑敏感複發性卵巢癌有效，但BRCA基因突變陽性的患者仍被認為是最有效人群。如何去拓展BRCA基因突變陰性患者的療效，是PARP抑製劑需要探索的關鍵問題之一。

卵巢癌治療一直面臨一個難題，那就是化療耐葯，一旦患者發生化療耐葯則幾乎沒有特別有效的化療方案。同樣，靶向藥物如PARP抑製劑也可能會面臨這個問題。

對PARP抑製劑耐葯問題目前主要從兩個角度來看。一是使用PARP抑製劑之後獲得性耐葯，如BRCA基因或HRD相關基因的回復突變使同源重組基因修復功能恢復，這涉及到長期持續使用PARP抑製劑的療效和是否可以後續再次使用PARP抑製劑。另一方面，有的患者可能原發性對PARP抑製劑不敏感，如不存在HRD或某些基因突變導致腫瘤細胞DNA複製壓力的緩解等。如何克服耐葯問題，是PARP抑製劑需要解決的另一個關鍵問題。

這些探索的方向，目前有哪些值得關注的研究進展？

今年2月Patrick等在Nature Review雜誌發表了一篇關於DNA修復途徑藥物開發的綜述，提到一個非常有趣的概念：基於生物標誌物的聯合策略提高PARP抑製劑療效，其中包括在同源重組正常的患者中誘導同源重組缺陷（HRD）。

在3月的2019年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上，有一個討論PARP抑製劑時代展望的專題，也著重提到了相關概念和研究進展。在聯合策略方面，目前進展到III期臨床研究的主要是PARP抑製劑聯合抗血管生成藥物和免疫檢查點抑製劑。

圖1/2 通過聯合用藥策略提高PARP抑製劑的療效

PARP抑製劑聯合抗血管生成藥物

抗血管生成藥物在美國已經獲批用於卵巢癌治療和維持治療，如貝伐珠單抗，療效與安全性已有很多研究數據。由於抗血管生成藥物作用機制獨特，並不需要特定的基因突變等生物標誌物，是非常適合與其他藥物聯合的一類藥物。

眾所周知，腫瘤需要促進血管生成來維持其生長，在這個過程中其DNA複製壓力增加，對同源重組更加依賴，相應基因的表達也會增加。基礎研究表明，當使用抗血管生成藥物時，造成腫瘤缺氧環境，同源重組相關的基因表達下調，如BRCA，從而造成相對的同源重組缺陷，即所謂的誘導HRD。因此，與抗血管生成藥物聯用，可能會增加腫瘤對PARP抑製劑的敏感性。

2014年Joyce F Liu等人在Lancet Oncology發表的一項II期臨床研究驗證了這種聯合方案的療效，發現奧拉帕帕利聯合西地尼布（口服VFGFR1,2,3抑製劑）相比奧拉帕利單葯，顯著延長鉑敏感複發性卵巢癌患者的PFS，並且PFS的延長主要來自於BRCA基因突變陰性患者，對於BRCA基因突變陽性患者兩組無顯著差異。2019年該項研究的總生存期（OS）數據公布，對於BRCA基因突變陰性患者，奧拉帕利聯合西地尼布組的OS顯著長於奧拉帕利單葯組。

基於該項研究，目前已有多項3期臨床研究正在進行，包括奧拉帕利聯合西地尼布對比奧拉帕利用於鉑敏感複發患者維持治療的ICON9研究、奧拉帕利聯合西地尼布對比標準含鉑化療用於鉑敏感複發患者治療的NRG-GY004研究、以及奧拉帕利聯合西地尼布對比標準化療用於鉑耐葯複發患者治療的NRG-GY005研究。

圖3/4 奧拉帕利聯合西地尼布顯著改善非BRCA突變/未知者PFS和OS

另外一項值得關注的3期臨床研究是PAOLA-1研究，該研究旨在評估奧拉帕利聯合貝伐珠單抗用於一線卵巢癌患者的維持治療，入組患者不考慮BRCA基因突變狀態。PAOLA-1研究據稱2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會可能公布療效數據，值得大家關注。

PARP抑製劑聯合免疫檢查點抑製劑

免疫治療在卵巢癌中有過一些嘗試，抗PD-1/PD-L1單抗單葯治療卵巢癌的療效並不是很理想，有的研究甚至以失敗告終（如JAVLIN100）；一項研究中K葯（帕博利珠單抗）治療複發性卵巢癌的整體客觀緩解率（ORR）僅8%（PD-L1表達CPS≥1為10%）；Avelumab在另一項研究中對複發性卵巢癌的ORR僅為9.7%（CPS≥1為12.3%）。

但在一些II期研究中，免疫檢查點抑製劑聯合PARP抑製劑顯示出非常高的反應率，為聯合應用帶來可能。如在MEDIOLA研究中，奧拉帕利聯合Durvalumab（抗PD-L1單抗）用於治療攜帶gBRCA突變的鉑敏感複發性卵巢癌患者，ORR高達72%。這項研究成果使得替代化療成為可能。

圖5 MEDIOLA研究中，奧拉帕利聯合Durvalumab治療攜帶gBRCA突變的鉑敏感複發性卵巢癌患者的ORR高達72%

另一項名為TOPACIO的研究中，尼拉帕利聯合帕博利珠單抗（抗PD-1單抗）治療鉑耐葯複發卵巢癌，也取得了25%的ORR。

圖6 TOPACIO研究中，尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療鉑耐葯複發卵巢癌的ORR為25%

在聯合免疫檢查點抑製劑方面，目前已上市的PARP抑製劑均有大型的III期臨床正在進行，包括奧拉帕利、盧卡帕利、尼拉帕利和Talazoparib。如奧拉帕利聯合Durvalumab和貝伐珠單抗用於卵巢癌一線治療和維持的DUO-O研究，奧拉帕利聯合帕博利珠單抗和貝伐珠單抗用於BRCA突變陰性患者一線治療和維持的MK7339–001研究等。

圖7 PARP抑製劑聯合抗血管生成或免疫檢查點抑製劑治療卵巢癌的主要III期臨床研究

PARP抑製劑聯合DNA損傷應答抑製劑

DNA損傷在細胞中無時無刻不在發生，機體有著非常完善的機制去應對和修復，同源重組則是其中非常關鍵的一環。眾所周知，BRCA基因突變的患者對PARP抑製劑非常敏感，因BRCA為同源重組中的關鍵蛋白質，但同源重組信號通路中涉及眾多基因和蛋白，相應的信號通路的阻斷理論上也可使腫瘤對PARP抑製劑敏感。

ATM、ATR、CHK1/2和WEE1是同源重組信號通路中研究較多的蛋白激酶，它們也在細胞周期調控中扮演著重要的角色，被稱為細胞周期檢查點。當發生DNA雙鏈損傷時，這些蛋白激酶被激活，使細胞周期停滯，減緩DNA複製壓力，從而避免DNA損傷對細胞造成更嚴重的後果。當對這些蛋白激酶的功能進行抑製，不僅可造成同源重組缺陷，同時會阻斷細胞周期停滯增加DNA複製壓力，從而增加腫瘤細胞對PARP抑製劑的敏感性。

圖8 DNA損傷應答信號通路

DNA損傷應答（DDR）信號通路是腫瘤藥物研發的熱門研究靶點，有眾多的藥物在開發中。PARP抑製劑與DDR抑製劑聯合用藥的臨床研究也有很多在進行，目前主要還是一些I/II期的探索性研究，尚沒有進入到臨床III期的階段，其中奧拉帕利是與DDR抑製劑聯合用藥探索最多的PARP抑製劑。

圖9 目前正在進行的PARP抑製劑聯合DDR抑製劑的部分I/II期研究

卵巢癌治療的PARP抑製劑時代展望

從PARP酶被發現至今，已經歷經半個世紀，PARP抑製劑的開發也經歷了多次沉浮，儘管已經在卵巢癌等腫瘤取得顯著療效，但目前來看仍舊處於相對早期階段，有非常多極具潛力的方向等待探索和解答。不久的將來，這些不同階段的臨床研究結果將會陸續發布，給卵巢癌及其他腫瘤的治療帶來更多的希望。

程璽教授

程璽，復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤婦科主任醫師、教授。北京醫學獎勵基金會婦科腫瘤專家委員會副主任委員；上海抗癌協會婦科腫瘤分會委員；上海市醫學會婦科腫瘤專業委員會青年委員；上海市醫師協會婦科腫瘤學醫師分會委員；中國研究型醫院學會婦科腫瘤專業委員會青年委員；上海市醫學會涉外醫療研究會青年委員；國際婦科腫瘤協會（IGCS）會員。Gynecologic Oncology、International Journal of Gynecologic Cancer、Chemotherapy 等雜誌審稿。以第一作者或通訊作者在國際專業學術期刊發表SCI論文20餘篇; 在《中華婦產科雜誌》、《中國癌症雜誌》等中文核心期刊發表論著數篇。參與編寫書籍《婦科腫瘤手術學》、《實用婦科腫瘤學（第四版）》、《常見婦科惡性腫瘤診治規範》、《宮頸癌的綜合治療》和《GynecologicCancer InterGroup(GCIG) Consensus Review for Vulvovaginal Melanomas》。