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PARP抑製劑,為何被稱是卵巢癌治療史上裡程碑式的改變?

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對卵巢癌患者,這個秋季迎來的好消息非同尋常!

來源丨醫學界腫瘤頻道

對於卵巢癌患者,2018年ESMO大會值得記錄。針對新診斷高級別漿液性卵巢癌維持治療的SOLO-1研究 Ⅲ期結果一經發布,會場一片沸騰!

SOLO-1Ⅲ期研究主要結果:

一線鉑藥物化療後完全緩解和部分緩解、BRCA突變患者中,接受PARP抑製劑維持治療的患者組的無進展生存期(PFS)得到了空前的改善。與安慰劑組中位PFS只有13.8個月相比,PARP抑製劑組中位PFS預估可達49.9個月(HR 0.30;P<0.0001)。

「卵巢癌是三大婦科腫瘤中病死率最高的,藥物進展相對緩慢,是令臨床醫生頗為堪憂的癌種,所以我們看到SOLO-1試驗 Ⅲ期研究結果,奧拉帕利能為患者帶來這麼好的臨床獲益時,大家都感到非常振奮!」中國醫學科學院腫瘤醫院婦瘤科主任吳令英教授如是說。

中國醫學科學院腫瘤醫院婦瘤科主任吳令英教授

中國每年2萬餘人因卵巢癌死亡

在女性生殖系統惡性腫瘤中,宮頸癌、子宮內膜、卵巢癌是最常見的三類。前兩者因臨床癥狀易被察覺,早期診斷和治療患者比例較高,更為大眾熟知。卵巢癌發病率雖位居第3位,但死亡率高。來自《中華婦產科雜誌》的資料顯示,我國每年約有5.2萬名女性被確診為卵巢癌,死亡2.2萬人。由於發病部位隱秘癥狀不易顯露等原因,早期診斷率低,絕大多數患者初治時即為晚期(2009FIGOⅢ~Ⅳ期)。

卵巢癌的標準治療方案是腫瘤細胞減滅術+化療,晚期患者中80%在初次治療中有效,然而大部分患者在3年內複發。據報導,全球卵巢癌5年生存率約為30%~40%。

「卵巢癌一旦複發,可選藥物少,治療非常棘手。因此怎樣提高療效、延長複發時間甚至實現治癒是我們面臨的重大問題。」吳教授稱。

早些年,卵巢癌進展主要是化療藥物,隨著靶向治療和免疫治療的全面開花,研究者順應這股熱潮,靶向葯如抗血管生成藥和PARP抑製劑,以及免疫抑製劑等應用於卵巢癌的研究越來越多。而這次PARP抑製劑為主角的SOLO-1試驗 Ⅲ期研究結果,按吳令英教授的話——稱得上是卵巢癌治療史上裡程碑式的改變!

為何SOLO-1研究結果讓專家為之震撼?

SOLO 1是首個在BRCA突變的新診斷晚期卵巢癌患者中評價含鉑化療後一線PARP抑製劑維持治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期研究。

研究共納入391例以鉑為基礎的化療後達到完全或部分緩解的,合併有害或疑似有害BRCA1/2突變的高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌患者,並隨機分組。符合條件的患者隨機(2:1)接受PARP抑製劑300mg片劑bid或安慰劑bid。

研究主要終點為PFS,關鍵次要終點包括首次後續治療或死亡時間(TFST)、至第二次疾病進展或死亡的時間(PFS2),以及總生存期(OS)等。

令人興奮的數據究竟是什麼樣?

研究結果顯示,與安慰劑相比,奧拉帕利可顯著降低疾病進展及死亡風險70%,(中位PFS: NR vs. 13.8%, HR=0.3, P<0.0001)。PFS敏感度分析顯示,與安慰劑相比,奧拉帕利較安慰劑組延長中位PFS達到36個月,即奧拉帕利組可延長PFS可達49.8個月,而安慰劑組中位PFS為13.8個月。Kaplan-Meier生存分析顯示,PARP抑製劑和安慰劑組3年無進展和死亡比例分別為60.4%和26.9%(圖A)。此外,相比較安慰劑組,奧拉帕利組顯著延長至第一次後續治療的時間至51.8個月(奧拉帕利組vs.安慰劑,51.8 vs. 15.1)。

圖A PFS生存曲線

同時,次要終點PFS2,HR為0.50,P=0.00002;即使複發患者再次使用奧拉帕利,不會影響未來的治療應答(圖B)。目前OS數據還不成熟。 此外,研究中大部分不良事件為低級別,可以承受和管理。

圖B 療效終點總結

研究於10月21日同步在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》。研究者稱,據估計,在4年時PARP抑製劑組仍有超過50%的女性沒有進展,而安慰劑組只有11%。

作為SOLO 1研究中國部分的主要PI,吳令英教授如此解讀結果:

  • SOLO 1研究第一例入組是2013年,最短的隨診也超過3年,長時間隨診得出的結論令人信服。


  • 試驗組和安慰劑組兩者PFS相差近3年,這個結果和以往任何研究相比,是PARP抑製劑臨床獲益最大的研究。


  • PARP抑製劑組還顯著延遲二次進展時間,說明如果患者接受了PARP抑製劑維持治療,並不減少也不影響她接下來的治療反應。


  • 不良反應以非血液系統如噁心乏力等為主,血液系統不良反應主要是貧血,絕大部分人是可以耐受的。

BRCA未突變患者是否不能用了?

SOLO-1三期試驗納入的是BRCA1/2突變的晚期卵巢癌,對於沒有突變的患者,是否也能獲益呢?

吳令英教授稱,如果存在同源重組修復缺陷(HRD)的患者,從理論上講也可能受益。原因是BRCA基因突變導致了某通路障礙,其他基因也可能導致這一通路障礙。

此外,受檢測技術限制,可能有患者存在其他基因突變,只是未檢測出,這部分患者或許能受益。這從以往PARP抑製劑相關研究中可得到提示:HRD陰性、BRCA基因未突變的患者(野生型患者)與對照組相比,PFS仍然是延長的。

「奧拉帕利可能對所有卵巢癌都有效,但現有證據證明有基因突變者對其反應性最好。患者顧問時,對有基因突變者,我會建議她儘早應用,經濟受限的患者,現在也有患者援助項目,也是非常推薦的;如果是BRCA基因陰性,會告訴她可能有潛在效果,與其溝通後選擇方案。」吳令英教授說。

高級別漿液性卵巢癌HRD攜帶率可達到53.5%左右,BRCA1/2突變則是造成HRD的常見原因,其中BRCA突變佔50%,可見BRCA檢測在卵巢癌早期診斷中非常重要。目前,BRCA的主要檢測方法是對腫瘤組織或血液進行新一代測序(NGS)檢測。

在一線治療中,不了解患者是否為鉑敏感體質時,BRCA突變是辨別患者是否有HRD的最佳方法,也利於辨別出在PARP抑製劑治療中最可能受益的人群。

PARP抑製劑何去何從?

下一步或將拓寬獲批適應證

2018年8月23日,國內首個PARP抑製劑獲批,其在中國、美國、歐洲、日本等地均已批準作為「鉑敏感複發卵巢癌」的化療後的單葯維持治療。

對於國內首個獲批的PARP抑製劑未來前景,吳教授非常看好:

通過SOLO-1試驗,可能將其從用於複發患者維持治療提到一線治療的地位,或可讓更多患者從中獲益;

另外,對有BRCA基因突變的患者,奧拉帕利不論在幾線都可能有效果,當然還需進一步循證論證;

還特彆強調一點,對鉑耐葯的患者,已有相關研究證實奧拉帕利同樣有效,美國就已批準其用於BRCA基因突變並接受了三線及三線以上治療的複發卵巢癌的單葯治療。

同時她也提醒中國醫生,規範治療很重要。臨床需按獲批適應證用藥,不可隨意聯合用藥,容易導致嚴重的併發症,影響後續治療。如遇特殊情況,必須與患者充分溝通後使用。

除目前的維持或單葯治療,有研究者已嘗試將PARP抑製劑和PD-1抑製劑聯合用於卵巢癌(未區分是否基因突變),臨床療效已初步顯示有提高。此外,如何與化療葯、抗血管生成藥物聯合使用,也是領域內在探索的議題。

相信對於卵巢癌治療來說,SOLO-1試驗只是一個開端,節節勝利的消息不會太遠!


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