肥胖竟可促進PD-1免疫檢查點抑製劑治療癌症

在一項開創性的新研究中，來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員揭示了為什麼肥胖會促進癌症生長，並同時又允許新的重磅炸彈免疫治療藥物更好地對抗相同的癌症。

這些充滿矛盾的發現為癌症醫生在給癌症患者選擇藥物和其他治療方法是提供了重要的新資訊。相關研究結果於2018年11月12日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade」。論文通訊作者為加州大學戴維斯分校皮膚科副主任William Murphy。

Murphy說，「這是違反直覺的，這是因為到目前為止，我們所有的研究都已顯示肥胖導致更多的與免疫治療相關的毒性。這會引發觀念變革，這是因為當我們開展個人化治療和研究身體品質指數（BMI）時，它在某些情況下可能是不好的，在某些情況下可能是有益的。」

肥胖正達到大流行水準並成為多種癌症的主要風險因素。眾所周知，它會加快癌症生長，促進癌症複發並惡化生存機會。肥胖也與免疫系統受損有關。之前利用免疫刺激性免疫治療藥物開展的研究已表明在肥胖動物模型和肥胖的人中，這些藥物過度刺激免疫系統並引起嚴重的副作用。

這項新的研究以動物模型和人類患者為研究對象，分析了一類不同的稱為免疫檢查點抑製劑的免疫治療藥物的療效。這類藥物的作用機制就是阻斷癌症用來逃避免疫系統檢測的免疫檢查點通路。

它們包括像派姆單抗這樣的藥物，能夠極大地提高許多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。在這項新的研究中，免疫檢查點抑製劑具有與其他免疫療法不同的效果，而且事實上，相比於非肥胖癌症患者，它們導致肥胖癌症患者具有更高的生存率。

至於為何會發生這種情況，這些研究人員發現這與肥胖對免疫系統的影響以及免疫檢查點抑製劑的作用方式有關。

癌症能夠增加表達抑製T細胞的免疫檢查點蛋白，從而阻止它們攻擊癌細胞。免疫檢查點抑製劑阻斷這些免疫檢查點蛋白，實際上就是釋放它們對免疫系統的抑製，從而讓T細胞能夠追擊癌細胞。

這些研究人員發現鑒於肥胖還會導致免疫系統受到抑製並增加免疫檢查點蛋白表達，免疫檢測點抑製劑在肥胖的動物模型和肥胖人群中的療效得到增強。他們首先研究了肥胖小鼠和非肥胖小鼠中的T細胞功能差異，發現相比於非肥胖對照小鼠，肥胖小鼠中的T細胞功能下降，而且它們的T細胞表面上的PD-1蛋白表達顯著升高。

當在恆河猴和人類志願者中開展相同的研究時，他們觀察到非常相似的模式。進一步的研究也發現，不論哪種腫瘤類型，腫瘤在肥胖小鼠中的生長都更為積極。

Murphy說，「在肥胖的動物中，癌症生長得更快，這是因為腫瘤有更多的營養物，而且免疫系統受到更多的抑製。」

通過進一步的研究，Murphy和他的同事們還發現，T細胞功能障礙部分上是由瘦素（一種由體內脂肪細胞產生的體重調節激素）驅動的。這項研究表明在肥胖小鼠和肥胖的人中瘦素水準的增加也與免疫檢查點蛋白PD-1表達增加有關。

當讓患有腫瘤的肥胖小鼠接受用於阻斷PD-1作用的免疫檢查點抑製劑治療時，它們的存活期顯著長於這項研究中的非肥胖對照小鼠。一項涉及251名接受免疫檢查點抑製劑治療的黑素瘤患者的研究也發現相比於非肥胖患者，肥胖患者的臨床結果得到明顯改善。

論文共同作者、加州大學戴維斯分校放射腫瘤學系副教授Arta Monjazeb博士說，「總體而言，這些研究結果表明肥胖可能是對免疫檢查點抑製劑治療作出反應的一個非常重要的生物標誌物。我們並沒有提倡肥將胖作為改善癌症患者的預後。但是肥胖似乎通過一種機制誘導免疫抑製和加快腫瘤生長，而這種機制可通過免疫檢查點抑製劑治療加以成功地逆轉。」

Murphy提醒道，儘管這些發現是更好地開展靶向免疫療法的重要步驟，但是還有許多其他因素可能影響某種藥物對特定患者的療效。這些因素可能包括性別、攝入的飲食類型、個體微生物組和治療時間。

他說，「在了解腫瘤中的因素如何影響免疫治療反應方面已積累了大量數據。我們如今為理解年齡、性別、飲食和肥胖等內在因素如何影響免疫系統和免疫治療反應打開了大門。」