慢B肝：耐葯耐葯，煩得不要不要：啥叫耐葯？

若問正使用著核苷類藥物的慢B肝病人：

你最擔憂和最煩惱的事情是什麼？

副作用、長期服藥和耐葯！

而且耐葯有可能排序在第一位哦！

耐葯這事兒煩人呢！何止病人煩，醫生也煩。誰樂見耐葯嘛！

啥叫耐葯？耐葯是指一直使用著的並長期有效的抗微生物的藥物，不能繼續有效地殺滅或抑製這種微生物。就治療B肝而言，耐葯是指B肝病毒對核苷類藥物有抗性了！

耐葯分為三種情況：基因耐葯、表型耐葯和臨床耐葯。

基因耐葯

先說基因耐葯。B肝病毒長多大個兒、有多惡毒、產多少崽、是否傳染，都是由基因決定的，耐葯更由基因決定。換言之，發生耐葯的源頭在基因，查找耐葯的根本也在基因。

B肝病毒基因組的長度約3200個鹼基對（請注意「鹼基」這個名詞），基因組有四個讀碼框架，也可稱為四個基因，即S、C、P和X基因。讀碼框架及其基因序列，就像IT工程師寫的計算機程序，只不過IT用的是計算機語言，病毒用的是核苷酸罷了。計算機病毒大家不陌生吧，那就是一段計算機語言程序，與生物性的病毒有驚人的相似性。

如果在讀碼框架之一的P基因上「閱讀」一下，就能產生出一種叫「聚合蛋白酶」的東東，它是病毒複製不可缺少的酶。現有的五種核苷類藥物就是沖著病毒的P基因而去並與之牢牢結合（也可以理解為黏附）。不同的藥物在P基因上的結合位點不相同，但只要被葯結合了，P基因就無法啟動聚合蛋白酶合成的過程，或者即使啟動了卻無法延伸，或無法合成對面的那條鏈（B肝病毒是雙鏈DNA病毒），結果新的病毒基因就複製不出來了（見圖1），病毒就不能產崽。

問題來了：就是這個P基因，在核苷類藥物的「壓力」下，它會自動地把一個或幾個關鍵的鹼基偷偷地換掉，而被換掉的恰恰就是藥物結合區域或附近的鹼基，如此，藥物就不能再黏附在P基因上了。這就如同鎖鑰關係，鎖被換了，原先的鑰匙既插不進鑰匙孔，更不可能打開鎖（見圖2）。

以上說的就是耐葯基因變異，既是被藥物選擇出來（達爾文的選擇進化）的變異，也是選擇性的變異，是病毒的自我保護策略。我們把沒有發生變異的病毒稱為野生株，把變異的病毒稱為變異株。臨床上可以通過多種手段把那些變異的位點檢測出來，這就是所謂「耐葯基因檢測」。有趣的是，在發生變異後的一定時間內，感染者體內野生株和變異株共存。由於變異株的複製能力比野生株強，若不改變抗病毒用藥方案，變異株的複製就逐漸佔據上風，抗病毒的效果很快就宣告失敗。還有一種特殊情形：有些病人最初感染的病毒就是變異株，對藥物天生耐葯，這叫「預存耐葯」。

表型耐葯

再說表型耐葯。這詞大家很陌生，其實不懂也沒關係，我少說幾句。表型耐葯是病毒耐藥性與藥物劑量之間的關係。把耐葯病毒株與肝源性的細胞一起在體外培養，加入不同劑量的核苷類抗病毒藥物。結果會發現，隨著抗病毒藥物濃度的增加，有些已經耐葯的病毒株還能被抑製。受這個啟發，歷史上就曾有一段時間，醫生會把耐拉米夫定的病人的治療方案修改為雙倍劑量的恩替卡韋，今天看來這種做法是不恰當的。後來的研究表明，這種加大劑量的療法，在不到5年時間內就有一半人發生了對恩替卡韋的耐葯，而恩替卡韋初始用藥（1粒），6年內僅不到1.2%的耐葯發生率，可謂得不償失。

臨床耐葯

最後說臨床耐葯。沒啥好說的，就是耐葯了，必須更改治療策略。

如何判斷臨床耐葯？有人馬上想到「去醫院化驗」；懂得多一點的人會想到「去醫院檢查耐葯基因」。其實，對於耐葯基因的常規臨床檢查，我不積極主張，後面敘述理由。

發生耐葯的直接證據就是兩個反彈：

病毒學反彈

意思是：在抗病毒治療之後，病毒逐漸下降直至測不出來，並長時間保持不可測，但在常規監測的時候，突然間病毒又出現了，伴或不伴有生化學反彈；

生化學反彈

意思是：在抗病毒治療之後，轉氨酶逐漸下降直至正常，並長期保持正常，但在常規監測的時候，突然間轉氨酶又異常了，伴或不伴有病毒學反彈。

向大家介紹四點經驗或看法：

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第一，突然間病毒再現，但含量很低，比如不超過10的3次方，或者就比最低檢測限高出那麼一丁丁，請別著急，很可能是檢驗誤差。類似情況經常發生，病人和家屬高度緊張，不少醫生也匆忙給出耐葯反彈的結論。找到醫生，給解釋了檢驗誤差的含義，並吩咐立即換家醫院複查病毒量。不出一周，「醫生你真神」的讚譽就來了。其實也沒啥神的，這就是經驗積累加分析的頭腦而已。不過，病毒量突然升高並超過10的4次方，甚至達到10的6次方，那就沒那麼幸運了，沒這麼「誤差」的。

第二，轉氨酶突然異常，先自查一下：在最近一段時間內，是否有過傷害肝臟的行為？比如喝酒、用過傷害肝臟的藥物、接觸過化學物質，或者近期內發大財了，都把油水發到肚子和肝臟裡去了等等。須知，這些傷肝因素，沒B肝的人也會中招，何況患有B肝。所以，也勸君莫急於下結論，還是要去看醫生。

第三，病毒反彈和轉氨酶反彈同時出現。很遺憾，出現這種情況應該是發生耐葯了。

第四，關於耐葯基因檢測。請不要太當回事，測出來一大堆如天書般的耐葯基因位點（見圖3），對老繆醫生我來說幾乎沒有任何指導意義。

圖3.耐葯檢測的「天書」

理由很簡單：如果你用了指南不推薦甚至直接反對的弱效和高耐葯的核苷類藥物，就算你還沒有耐葯反彈，我也會給你修改用藥方案；如果你已經明確出現了病毒反彈，可選擇的修改方案（挽救治療）也就兩個左右，不信你看看國際指南給我們列的那個表（見附圖4），有三選一的嗎？所以，那些個耐葯位點能幫什麼忙？

圖4.病毒耐葯後的挽救治療策略

本文講的是病毒對核苷類藥物耐葯的相關概念，還有其他內容另文介紹。

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