系統性紅斑狼瘡患者的妊娠問題

系統性紅斑狼瘡的患者妊娠可能會遇到許多問題，包括病情的加重，流產，新生兒狼瘡和哺乳等。

以往的經驗顯示，超過50%的狼瘡患者在妊娠期間會出現病情加重。其發生率在妊娠中的三個時期都很接近，但在中期偏多。然而，最近的30年內，尤其是妊娠早期疾病緩解的患者，在妊娠期間和產後病情加重的發生率正呈進行性減少，與非妊娠患者病情加重的發生率相似。這一改善可能是因為施與了比較積極的治療（如激素用量的增加）以及在病情加重的患者及時終止了妊娠。北京大學第三醫院風濕免疫科劉湘源

國外的研究總結了狼瘡加重的典型癥狀最常表現為全身癥狀，腎臟病變或皮膚關節受累。妊娠前有高血壓、氮質血症以及狼瘡活動性病變是妊娠期間狼瘡病情加重的危險因素。

在妊娠期間出現臟器受損的患者應加強病情的監測，因為妊娠增加了原本功能不全臟器的負擔，這一情況在有腎炎的患者中尤其重要。在不同的病情活動階段，狼瘡病情加重（或出現持續性癥狀）的頻率不同，對疾病已緩解至少六個月的患者來說，病情加重的發生率從7%～33%不等，而對妊娠時有活動性病變來說，病情加重的發生率從61～67%。因此，應鼓勵狼瘡腎炎的婦女將其妊娠推遲到活動性病變穩定至少六個月以後。

流產是SLE患者遇到的另一重要問題。將近20-30%的SLE患者妊娠會發生流產，其總體發生率可能達到50%，遠高於普通人群。在一項對203例狼瘡患者的481次妊娠進行的回顧性對比研究中發現，在妊娠的狼瘡患者中，自然流產，妊娠失敗或死胎的發生率（21%）高於她們的朋友（14%）或親戚（8%）。在有高血壓、狼瘡腎炎、低補體血症以及抗DNA抗體滴度增高或抗心磷脂抗體陽性的婦女中，流產的危險性增加。

儘管出現抗磷脂抗體並非必然預示流產，但是，有SLE和抗磷脂抗體陽性的患者自然流產的危險性明顯增加。有一項綜述複習了10項研究的554例狼瘡婦女，發現抗磷脂抗體陽性（和沒有該抗體的患者相比為38-59%對16-20%）、狼瘡抗凝物（36%對13%）或抗心脂抗體陽性（39%對18%）的患者出現流產的機會明顯增多。而且流產主要發生在妊娠中期。通過相應的預防措施，這些患者流產的危險性是可以降低的，因此，所有患SLE的妊娠婦女都應該做抗磷脂抗體的檢查。

新生兒狼瘡是妊娠的狼瘡患者最關心的問題。它是一種被動傳播的自身免疫性疾病，在患SLE的母親中其孩子的發病率約為5%。一旦生出新生兒狼瘡的患兒，該產婦下一胎髮病的機會增至15%。

與新生兒狼瘡最相關的因素是抗SSA和SSB抗體。一項研究收集了以下4組母親的血清：其中孩子發生先天性心臟傳導阻滯者57例；孩子出現新生兒狼瘡的一過性皮膚表現，但未發現心臟受累者12例；有相關抗體，但所生孩子健康者152例；有自身免疫性疾病，妊娠時出現流產、死胎或新生兒狼瘡早產死胎者30例。得出以下結果：（1）通過ELISA 方法檢測，在生出心臟傳導阻滯患兒、一過性新生兒狼瘡、健康嬰兒和死胎的母親當中，抗SSA抗體的陽性率分別為100%、91%、47%、和43%，同樣的方法檢測該組產婦抗SSB抗體的陽性率分別為76%、73%、75%和7%。（2）高滴度的SSA抗體發生率在孩子有心臟疾病或一過性新生兒狼瘡的產婦中比其它兩組的高。（3）通過SDS免疫印跡法，在91%的心臟阻滯組中，SSA抗體陽性的產婦而不是SSB抗體陽性的產婦的血清至少能識別一種SSA抗原，明顯高於抗52KD成份。相反，僅62%抗SSA抗體陽性而抗SSB抗體陰性的健康組識別52KD和/或60KD成份。根據該研究和其它相似研究的結果，可以得出下面的結論：SSA抗體為新生兒狼瘡相關抗體。因為SSA抗體結合到胎兒心臟的抗原並阻止傳導纖維的正常發育，在發病機制中十分重要。

研究還顯示，大部分新生兒狼瘡的嬰兒其母親為SSA和SSB抗體陽性，HLA A1, Cw7, B8, DR3陽性。受累的嬰兒HLA DQA1*03 和 DQB1*03的發生率明顯增高。SSA和SSB抗體滴度增高的產婦生出新生兒狼瘡孩子的發生率增高。抗SSB抗體的IgG亞型可能與新生兒發生先天性心臟阻滯無關。抗U1 RNP抗體可能在少數SSA或SSB抗體陰性的產婦中發生新生兒狼瘡有關。從無先天性心臟阻滯胎兒的母親中分離並純化的抗SSA抗體可引起兔子心臟阻滯，提示，可能多種因素決定了心臟受累的易感性。

大部分新生兒狼瘡的胎兒出現輕微的綜合征，包括一過性的紅斑，主要分布在頭皮和眶周部位，一般在產房照射紫外線後出現。因為IgG抗體的半衰期約為21-25天，本綜合征具有自限性並且通常在3-6個月內消失。

然而，嬰兒很少發生象先天性的心臟阻滯這麼嚴重的癥狀。先天性心臟阻滯可以在妊娠第18-24周發現胎兒心動過緩得到診斷。胎兒通常在子宮的環境中能很好地耐受這種情況，但是，心臟阻滯通常是不可逆的，而且在出生前期，死胎的發生率很高。一項綜述發現將近20%的患兒在出生早期就死了。大部分倖存者需要安裝永久性心臟起搏器。

除了皮疹和先天性心臟阻滯外，新生兒狼瘡還有其它的表現：其它的心臟異常包括右束支傳導阻滯，二度房室傳導阻滯，卵圓孔未閉，主動脈狹窄，法樂四聯症，房間隔缺損，室間隔缺損，二尖瓣和三尖瓣反流，心包炎和心肌炎。

根據新生兒狼瘡潛在的心臟表現及其相關的發病率和死亡率，對妊娠的SLE婦女推薦以下幾點：

（1）妊娠時應儘早行SSA抗體檢測，如果胎兒發生了完全性心臟傳導阻滯，出生前必須在懷孕第23周時開始用皮質激素（倍他米松或地塞米松）治療，直到妊娠結束。儘管激素治療不能改變心臟傳導阻滯，但激素有助於抑製相關的心、胸包膜積液或心肌炎，並改善預後。

（2）通過胎兒心電圖檢查來隨訪心臟傳導阻滯的發展情況，並確定相關的心功能異常。

（3）分娩後，兒科專家應該準備植入心臟起搏器。

（4）如果孕婦的SSA抗體陽性，在整個妊娠期的大部分時間內胎兒沒有發生心動過緩，則發生心臟傳導阻滯的可能性很小，而且，新生兒狼瘡的皮膚癥狀是良性的、一過性的，因而不必擔心。

大部分的SLE患者可進行母乳餵養，然而，一些藥物會進入乳汁，因此應該禁用免疫抑製劑，而且抗瘧葯和長效非甾體抗炎葯不適合。短效的非甾體抗炎葯和小劑量的強的松（＜15 mg/d＝似乎是安全的。

治療要考慮兩個方面的問題：監測疾病活動性並對有病情活動性的患者進行治療。產婦應在每個孕期進行疾病活動性評價，如果有活動性病變監測頻率應該增加。監測的內容應包括：

（1）物理檢查，包括測血壓；

（2）腎功能——尿液分析，血清肌酐濃度，24小時尿蛋白檢測；

（3）全血象檢查，抗DNA抗體滴度和補體水準檢測；

（4）盆腔超聲檢查監測胎兒的發育情況；

（5）抗SSA、抗SSB抗體和心磷脂抗體檢測（在妊娠開始時進行）。

對於有血清活動增加證據而仍無癥狀的孕婦應該更加強監測。但不要因為單純的血清學檢查異常而增加治療。

對患者進行治療時必須注意以下事項：

（1）用於治療SLE的藥物可能會通過胎盤而引起胎兒傷害。因此，在給孕婦治療的時候必須反覆衡量治療的風險、利益和SLE病情活動危險之間的利弊得失。

（2）妊娠期的腎炎需要特殊的照顧，因為它可能引起病情加重，並與先兆子癇相混淆。

（3）對抗磷脂抗體的產婦進行綜合治療十分重要，因為它存在死胎和低出生體重胎兒的危險。

選擇藥物時應注意：

（1）可引起妊娠失敗的藥物例如環磷醯胺和甲氨蝶呤應該避免使用；

（2）抗瘧藥理論上對胎兒有影響，但是文獻沒有報導過。因此，羥氯喹可能用起來安全；

（3）非甾體抗炎葯是安全的，但是必須在妊娠的最後幾周停用（以促進動脈導管的閉合）；

（4）強的松是安全的，因為除罕有新生兒腎上腺的抑製發生外，沒有發生過胎兒缺陷的報導。皮質激素對產婦的不良反應可能可以通過低鹽飲食（以防發生體重增加和高血壓）、運動（以防骨丟和憂鬱症出現）和補鈣（以防骨質疏鬆）來控制；

（5）硫唑嘌呤可謹慎地使用。

有明顯狼瘡腎炎的患者應該用大劑量的強的松，並適當選用抗高血壓藥物（如肼苯噠嗪，甲基多巴，鈣通道阻滯劑，但應避免使用利尿劑，血管緊張素轉換酶抑製劑或一些?-受體阻滯劑）。出現血小板減少時應積極尋找原因，包括抗血小板抗體，毒血症以及抗磷脂抗體。治療包括大劑量強的松和靜脈輸入免疫球蛋白。

對抗磷脂抗體陽性的患者應遵循以下原則：

（1）抗磷脂抗體陽性患者必須用肝素（10,000～12,000IU，bid，尤其是在第12周到第32周）皮下注射，加用小劑量的阿司匹林(81mg/d)。

（2）如果肝素和阿司匹林治療不能預防流產，應該在下一胎試用靜脈輸入免疫球蛋白（0.4 g/kg/d，每月連續5次）。

（3）如果靜脈輸入免疫球蛋白不起效，再下一胎可試用強的松(20～40mg/d)和小劑量的阿司匹林。抗磷脂抗體綜合征的患者應該通過超聲儀在妊娠早期仔細監測，並且，在20周開始監測胎兒的心率。有靜脈內血栓形成病史的婦女應該行抗凝治療幾個月直到分娩。

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