乾細胞治療糖尿病的臨床研究進展及治療機理分析

糖尿病已成為21世紀世界範圍內的一種流行病。它是繼腫瘤、心腦血管病之後，第三大嚴重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，具有高致死率、高致殘率和高醫療花費的特徵，成為當前世界各國共同面對的公共健康問題。據國際糖尿病聯合會統計，目前全球糖尿病患者約有4.25億，可能因為遺傳、肥胖或不良的生活方式等因素，進而導致糖尿病。糖尿病的發病率和增長速度令人震驚，其主要原因是因為西方生活方式的普及，特別是營養過剩和有限的運動。糖尿病不僅給個人和家庭帶來了沉重的經濟負擔，連對國家的經濟發展產生了嚴重影響。面對目前嚴峻的形勢，尚無有效的根治措施。常用的人工合成胰島素只能「治標」，而不「治本」，也不能很好的預防糖尿病相關的併發症（如心腦血管病、神經病變、眼底視網膜和腎臟病變等）因此，攻克糖尿病，已成為當前世界各國共同面對，並亟待解決的首要研究任務。

一、糖尿病的分類、發病機制和臨床治療面臨的挑戰

根據糖尿病的發病特點，糖尿病通常分為1型糖尿病和2型糖尿病；另外，還有妊娠型糖尿病。1型糖尿病主要與胰島細胞的免疫損傷有關，2型糖尿病主要與外周器官對胰島素的敏感性下降有關。近年來，大量的基礎和臨床研究表明，1型和2型糖尿病在發病原因和發生機制方面，存在許多相似和交叉之處。

1、1型糖尿病的發病機制和面臨的挑戰

1型糖尿病是由T細胞介導的自身免疫反應，進而導致胰島細胞的缺乏。世界上數以百萬計的1型糖尿病患者必須每天多次注射胰島素以維持生命，但這不是根本療法。在過去的25年內，為攻克1型糖尿病，世界各國己對眾多方案進行了探索和臨床嘗試，多數已失敗告終。其根本原因是由於1型糖尿病的自身免疫反應具有多克隆特性，且具有多重的免疫調節紊亂。故此，針對某個單一環節，所採取的治療措施是行不通的。有學者建議採用聯合療法進行免疫乾預。但如何聯合，這將非常複雜，且加重患者的治療費用。

長期以來，大部分乾細胞方面的研究工作，主要集中在調控它們的分化以替換特定的生理功能。乾細胞在1型糖尿病中的應用，多數工作主要集中在如何研究乾細胞向胰島細胞定向分化，以糾正胰島素產生細胞的缺乏。但是，如果不能很好地控制自身免疫反應，自身免疫細胞就會破壞那些進入體內的乾細胞來源的胰島素產生細胞，從而降低它們的療效。因此，如何有效地控制自身免疫，是治療1型糖尿病亟待解決的關鍵問題。最近越來越多的證據表明，除了上述分化特性外，乾細胞還具有另外一個重要的生理功能：免疫調節作用。利用乾細胞的免疫調節作用，糾正1型糖尿病的自身免疫，作為一種新穎的療法，已在臨床應用，並取得了顯著的療效。乾細胞的免疫調節作用可以通過與乾細胞共培養來實現。在共培養過程中，1型糖尿病患者來源的效應性T細胞和（或）調節性T細胞可在由臍血多能乾細胞或間充質乾細胞形成的微環境中，通過細胞與細胞間的直接接觸或可溶性因子得到教育和調節。特別是臍血多能乾細胞的應用，為攻克1型糖尿病，開闢了嶄新的治療途徑。

2、2型糖尿病的發病機制和面臨的挑戰

胰島素是由胰島細胞產生的一種激素，通過組織細胞表面的胰島素受體，在調節細胞的新陳代謝、增殖、分化、生存及實現動態平衡方面，發揮了關鍵作用。2型糖尿病的發生與外周組織中胰島素受體的敏感性顯著下降有密切關係，導致組織細胞對血糖利用的下降，最終表現為臨床常見的血糖水準的顯著升高。肥胖和缺乏運動是常見的增加胰島素抵抗的危險因素。最近研究表明：脂肪細胞和巨噬細胞分泌的炎症細胞因子，包括腫瘤壞死因子－α、白介素－1、白介素－6、白介素17、單核細胞趨化蛋白－1、抵抗素、纖溶酶原激活物抑製物－1等，共同參與了慢性代謝性炎症的形成，進而通過JNK和（或）IKK／NF-KB信號途徑，導致2型糖尿病胰島素抵抗的發生和發展。雖然2型糖尿病的發病因素複雜多樣，但是代謝性炎症是最終導致胰島素抵抗的關鍵共同環節。目前抗感染治療已成為治療2型糖尿病患者胰島素抵抗的一種新方法。

為了揭示2型糖尿病中自身免疫發生的分子機制，我們集中研究了自身免疫調節因子。自身免疫調節因子通常在胸腺上皮細胞中表達，在T細胞的分化和發育、誘導外周耐受方面發揮著重要作用。有趣的是，我們發現人外周血多能乾細胞中表達自身免疫調節因子。在體外，採用高脂肪和高糖剌激都能顯著改變外周血多能乾細胞的生物活性，並且高糖剌激能夠明顯降低自身免疫調節因子在這些乾細胞中的表達。該發現為探討2型糖尿病和自身免疫性疾病之間的關係提供了新的分子線索。因此，代謝性炎症和自身免疫引起的免疫紊亂是2型糖尿病發生的重要病理生理機制，成為2型糖尿病的治療的新的靶點。

二、臨床治療糖尿病的乾細胞種類

乾細胞的種類有多種。目前，幾乎在人體的每個組織中，都發現有乾細胞的存在。這些原位的組織乾細胞在維持組織細胞的再生和修復過程中，發揮了重要的作用。然而，由於數量少、分離純化困難，限制了它們在臨床的推廣應用。另外，大多數胚胎細胞（ES細胞）和誘導多能乾細胞（iPS細胞）尚處於基礎研究階段，到實際臨床應用尚有很遠的距離，其主要限制因素是倫理和安全性等問題。因此，目前真正能夠用於臨床並且證明對糖尿病有治療價值的乾細胞並不多，僅限於幾種乾細胞，其中包括骨髓CD34＋造血乾細胞（HSC），骨髓或臍帶間充質乾細胞（MSC）和臍血多能乾細胞（CB-DMSC）三類乾細胞具有各自不同的生物學特性，臨床應用功能和作用各不相同。Voltarelli等採用動員後的骨髓CD34+造血乾細胞治療新發的1型糖尿病患者，取得了一定的療效，作用機制尚不清楚；但由於應用化療藥物的毒副作用，限制了其廣泛推廣應用，並且60%的患者幾年後還要複發。對於間充質乾細胞而言：大量的動物實驗已證明間充質乾細胞（MSC）向胰島細胞分化的幾率非常小，因此採用間充質乾細胞治療糖尿病，主要利用了它們能夠分泌多種細胞因子所產生的支持作用以及向血管內皮細胞分化的作用。關於人的間充質乾細胞的免疫調節作用，目前尚未有確切定論，因為間充質乾細胞具有大量的異質性，不同的亞群具有不同的功能，有的亞群可以抑製免疫，有的亞群可以激活免疫。

乾細胞治療糖尿病技術價值無可置疑，更多是需要臨床數據的驗證有效及安全，儘快上市，給糖尿病患者帶來切實有效的治療手段，以減輕或治癒糖尿病，部分內容摘錄乾細胞臨床研究及應用，感謝他們的研究基礎，更多資訊請多關注。