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這些年我們驚嘆過的CAR(上)

腫瘤免疫療法是指應用免疫學方法,通過激發和增強機體抗腫瘤免疫應答,並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內,協同機體免疫系統抑製或殺傷腫瘤,打破免疫耐受的治療方法。腫瘤免疫療法包括了免疫檢查點抑製劑、細胞治療、腫瘤疫苗以及免疫激動劑等。CAR-T細胞療法因其治療腫瘤的有效性成為了研究的熱點,隨著2017年兩款CAR-T產品的上市,CAR-T的研究更是呈井噴式的發展,各式各樣的變形讓人目不暇接,驚嘆與迷茫共存。接下來,小編就為大家盤點下這些年我們驚嘆過的CAR。

多靶點複合CAR-T

CD19 CAR-T試驗中B系急性淋巴細胞白血病複發,BCMA CAR-T治療出現多發性骨髓瘤(MM)複發,說明單靶點的CAR-T存在一定的效力以及持久性不足的問題,因而雙靶點複合CAR-T的設計旨在進一步提高T細胞的靶向性以及達到更強的持久力。

B細胞成熟抗原(BCMA)作為多發性骨髓瘤極具潛力的靶點,BCMA CAR-T展現出不俗療效的同時也出現了BCMA+和BCMA-腫瘤細胞複發的情況。KH Chen等在《A compound chimeric antigen receptor strategy for targeting multiple myeloma》文中提出用CS1 (CD319,slamf 7)作為第二靶點,構建BC1cCAR-T(BCMA-CS1複合CAR-T)作為治療MM的策略。BC1cCAR-T具有針對多發性骨髓瘤抗原BCMA和CS1的兩種完整且獨立的受體,與單靶點CAR-T細胞相比,在使用骨髓瘤和混合細胞群的多個小鼠模型中體現出針對多個群體的定向細胞毒性,進一步提高了效力以及體內的持續性。

黑線為對照組,藍線為BCMA CAR-T治療,紅線為BC1cCAR-T治療組

西雅圖兒童醫院開啟了STRIvE-01 CAR-T臨床試驗,利用同時靶向EGFR和CD19 CAR-T細胞治療患有複發或難治性非中樞神經系統表達EGFR實體瘤的兒童和青少年。希望利用CD19靶向性不斷與血液中的B淋巴細胞相互作用,以促進EGFR定向的CAR-T細胞的擴增和持久性。除此之外,還有治療膠母細胞瘤的EGFR-EGFRvIII 雙靶點 CAR-T,治療複發/難治急性髓性白血病的CLL1-CD33雙靶點複合CAR-T,治療胰腺癌的PSCA-TGF-IL4三靶點複合CAR-T等正在開發。

分泌細胞因子的CAR-T

實體腫瘤在發展過程中會在體內形成一個免疫抑製的微環境。裡面浸潤了調節T 細胞、腫瘤相關巨噬細胞以及IL-10、TGF-β抑製性細胞因子等,從而很大程度上限制了CAR-T細胞對實體瘤的治療,如何改善腫瘤微環境一直是研究者的關注點。

日本科學家Koji Tamada教授長官的研究團隊開發了「7×19 CAR-T」,將IL-7以及CCL19基因轉入CAR-T細胞,分泌IL-7和CCL19的CAR-T細胞能夠召集T淋巴細胞以及樹突細胞有效地浸潤到腫瘤組織中,從而能夠有效殺傷腫瘤。與常規CAR-T細胞療法相比,「7×19 CAR-T」的抗腫瘤效力提高了4倍以上,荷瘤小鼠幾乎100%存活。此外「7×19 CAR-T」治療後能產生了大量的記憶T細胞,消除實體瘤100天后接種癌細胞,腫瘤無法形成。

黑線為對照組,綠線為環磷醯胺(CPA)治療組,藍線為環磷醯胺加常規CAR-T細胞治療組,紅線為環磷醯胺加7×19 CAR-T細胞治療組

同樣,Juno嘗試開發了一款靶向卵巢癌細胞表面MUC16的產品JCAR020,利用IL-12分泌來刺激T細胞活化,以增強治療效果。

分泌PD-1抗體單鏈可變片段CAR-T

免疫檢查點調控藥物的研發是近些年來的熱點,免疫檢查點抑製劑 PD-1單抗由於其適用性大、起效後可持續性較長以及副作用較小走上神壇。CAR-T與PD-1單抗之間是否能夠結合起來,紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC)的Renier Brentjens團隊給出了肯定的答案。關於分泌PD-1抗體單鏈可變片段CAR-T細胞的研究發表在《Nature Biotechnology》上。

CAR-T細胞分泌PD-1抗體單鏈可變片段(scFv),能夠阻斷PD-1的免疫剎車機制,提高自身以及腫瘤微環境中其他旁觀T細胞的抗腫瘤活性,比CAR-T與PD-1單抗聯用的治療效果更好。同時,新型CAR-T細胞比傳統CAR-T細胞在體內留存時間更長,由於scFv分泌範圍為腫瘤附近,不會進入血液循環而產生全身性副作用。這一思路也為CAR-T細胞療法提供了新的策略,可以根據不同的需求開發分泌不同靶向性scFv的CAR-T細胞,例如LAG-3、TIM-3 、CLTA-4等。

分泌PD-1抗體單鏈可變片段CAR-T細胞作用示意圖

NKG2D受體CAR-T

自然殺傷細胞(NK)是抵禦外部侵襲和抗癌的第一道防線,可以非特異性的直接殺傷腫瘤細胞。NK細胞依靠表達多種受體執行功能,其中NKG2D是NKG2家族成員,可識別MHC I類鏈相關分子。比利時細胞治療公司Celyad利用其開發了獨特的 NKG2D CAR-T細胞療法(CYAD-01)。與目前開發的其他CAR-T細胞不同,NKG2D受體具有結合8種不同配體的能力,配體在絕大多數癌細胞中表達,覆蓋了80%的血液和實體瘤。臨床前研究的結果表明,NKG2D識別的配體也由供給腫瘤的血管以及幫助腫瘤逃避免疫系統的抑製細胞表達。這意味著CYAD-01不僅可以靶向並殺死腫瘤,還可以破壞整個微環境,誘導長期抗腫瘤特異性記憶免疫反應。

Celyad公司針對一系列血液瘤和實體瘤的CYAD-01臨床試驗正在開發。治療血液瘤(AML和MM)患者時表現出了良好的安全性和耐受性。治療轉移性結直腸癌的三個臨床試驗暫時也都表現出良好的耐受性,完整數據預計2019年中期完成。

NKG2D CAR-T調節免疫抑製腫瘤微環境(TME)和誘導長期抗腫瘤特異性記憶免疫反應

CAR-NK

自然殺傷細胞對腫瘤強大的殺傷能力,與T細胞相比有一些得天獨厚的優勢,那麼經過CAR修飾後的NK細胞便能高效的識別腫瘤細胞,並通過釋放殺傷介質、誘導凋亡等手段即時殺傷腫瘤細胞。根據這一設想Nantkwest建立了以NK細胞為核心的三大技術平台haNK、taNK以及t-haNK。haNK(high-affinity Natural Killer cell)是經過工程化改造的高親和力受體NK細胞,旨在抗體介導增強癌細胞殺傷作用。taNK(Target-Activated Natural Killer Cell)是經過工程化改造嵌合抗原受體的NK細胞(CAR-NK),靶向癌細胞表面腫瘤特異性抗原。t-haNK是先天殺傷、抗體介導以及 CAR-NK的創新結合。

CAR-NK除了廣譜腫瘤殺傷效果之外,其對腫瘤細胞的殺傷效果是即時的,殺傷後能夠釋放大量的腫瘤抗原從而刺激其他免疫細胞,起到長期免疫激活作用。同時,CAR-NK也打破了個性化製備的局限,品質均一和狀態穩定的特性也使大規模生產成為可能。

加利福尼亞大學聖地亞哥醫學院(UCSD)和明尼蘇達大學研究者在《Cell Stem Cell》期刊上發表的一項研究,經過CAR修飾的衍生自人誘導多能乾細胞(iPSC)的自然殺傷細胞(CAR-iPSC-NK cell)在小鼠卵巢癌模型中表現出了增強的抗腫瘤活性以及更低的毒性。

Nantkwest以NK細胞為核心的haNK、taNK以及t-haNK三大技術平台

haNK/taNK/t-haNK vs 自體型CAR-T

CAR-NKT

NKT(natural killer T)細胞是一類介於適應性免疫和固有免疫細胞之間的固有淋巴細胞,細胞表面既有T細胞受體TCR,又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群。Cell Medica另闢蹊徑的選擇了NKT細胞作為改造對象,同時整合了IL-15以增強細胞的擴增能力與持久性。全球首例兒童神經母細胞瘤患者已經成功接受了該公司在研的自體CAR-NKT療法CMD-501 (GD2-CAR NKT),異體通用型靶向CD19的CAR-NKT也正在開發中。

CAR-γδT

γδT細胞同樣也是介於適應性免疫和固有免疫之間的一類T細胞,佔外周血T 淋巴細胞的1﹪-5﹪,主要分布在黏膜和上皮組織中。γδT細胞識別抗原無MHC限制,不僅可以通過多種方式殺傷腫瘤細胞,而且作為抗原提呈細胞(APC)發揮提呈抗原作用。γδT細胞通過自然歸巢到各種組織進行免疫監視,與αβT細胞相比在實體瘤治療上更具有潛力。

Adicet Bio將γδT細胞改造成CAR-γδT細胞,使其能夠精準的識別特異性抗原,高效殺死腫瘤細胞,利用γδT細胞特性挑戰實體瘤的治療。

TC BioPharm以γδT細胞為核心開發了四大平台技術,OmnImmune、ImmuniCAR、OmmniCAR以及OmniCytex。OmnImmune 是未遺傳修飾,同種異體,由健康供體提供的γδT細胞治療平台。ImmuniCAR 是一種自體的CAR-γδT細胞治療平台。OmmniCAR 是異體的CAR-γδT細胞治療平台。OmniCytex是以乾細胞作為豐富細胞源的細胞治療平台。γδT細胞治療乳腺癌、腎癌、結直腸癌等實體腫瘤和一些血液瘤中,已取得明顯療效,在治療過程中常見不良反應為發熱、乏力、流感樣癥狀等,沒有嚴重不良反應發生,CAR-γδT細胞療法值得期待。

Adicet Bio公司CAR-γδT細胞生產平台

參考來源:

1.Chen K H, Wada M, Pinz K G, et al. A compound chimeric antigen receptor strategy for targeting multiple myeloma[J]. Leukemia, 2018, 32(2): 402. Adachi K, Kano Y, Nagai T, et al.

2.IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor[J]. Nature biotechnology, 2018, 36(4): 346.

3.Rafiq S, Yeku O O, Jackson H J, et al. Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in vivo[J]. Nature biotechnology, 2018.

4.Lonez C, Verma B, Hendlisz A, et al. Study protocol for THINK: a multinational open-label phase I study to assess the safety and clinical activity of multiple administrations of NKR-2 in patients with different metastatic tumour types[J]. BMJ open, 2017, 7(11): e017075.

5. https://nantkwest.com/technology/

6. https://www.adicetbio.com/science/

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