反義寡核苷酸（ASO），是全球科學家基於開發B肝在研新藥重要方向之一。ASO是短的合成核酸片段，可以特異性結合靶RNA序列以形成DNA：RNA雜交體（用於反義DNA）或RNA：RNA雙鏈體（用於反義RNA）。
B肝ASO對比RNAi，作用機制相近，GSK兩種候選藥物已進入II期
這主要可能通過核糖體阻斷，以阻止逆轉錄或翻譯，或者誘導RNA：DNA雜交體的RNase H介導的RNA切割。反義寡核苷酸最初是在1990年被應用於抗B肝病毒方面，全球已有許多關於ASO在基因療法方向的研究，支持其在HBV領域藥物開發的潛在作用。一些研究指出，靶向非編碼序列（比如包裝和聚腺苷酸化信號）的反義寡核苷酸，還可以有效抵抗HBV複製。
反義寡核苷酸應用於B肝藥物開發，主要面臨的問題是，不穩定性、細胞內傳遞效率低下、對靶標親和力不足和與反義寡核苷酸相關毒性等。一些研究已經提供富有建設性進展，如ASO可輕鬆在鹼基、磷酸二酯基和糖上進行修飾，用於增加對靶標的穩定性、溶解性、特異性和親和力。磷酸骨架最常被修飾的目標是，通過使用硫原子（硫代磷酸酯）或甲基（甲基膦酸酯）取代一個氧原子。
全球已有通過連接寡核苷酸的2'O原子和4'C原子，把核糖環鎖定的反義鎖定核酸（LNA）已成功用於HBV，沒有發現毒性證據。磷酸二酰胺嗎啉代寡聚物（PMO）是DNA樣的ASO，其脫氧核糖被六元嗎啉代環取代，磷酸二酯鍵被不帶電的磷酸二氨基酯鍵取代，都顯示出優越的性能，一些PMO已經進入臨床試驗階段。
載體和靶向部分（例如陽離子脂質體和膽固醇），已有被科學家成功地用於提高抗HBV ASO的細胞攝取。在鴨子HBV（DHBV）模型當中，基於聚乙烯亞胺的反義寡核苷酸遞送，可導致病毒血症顯著下降，並伴隨著肝內HBVDNA、RNA、核心抗原和表面抗原水準降低。通過將ASOs與配體連接，以進行受體識別，進而靶向肝細胞可以促進受體介導的內吞作用攝取，並顯著抑製B肝病毒複製。
目前，全球基於反義寡核苷酸（ASO）正在開發B肝在研新藥的主要有Ionis公司和葛蘭素史克公司合作開發的GSK836（IIa期）和GSK404（II期），Aligos Therapeutics 公司的ALG-020572和ALG-001075（臨床前研究）等。ALG-020572和ALG-001075是Aligos公司的ASO候選藥物，在今年第30屆亞太肝髒研究協會(APASL)年會上，該公司展示了4項研究進展：
作為該公司ASO候選藥物，非臨床研究中在慢性B肝患者中評估了上述兩種研究藥物的安全性和有效性，結果表明，相比同類反義寡核苷酸（ASO），ALG-020572和ALG-001075表現出更高優勢。從藥物作用機理上，ASO主要通過和HBV的mRNA結合，進而阻止轉變為病毒蛋白，起到抑製HBV複製作用。因此，反義寡核苷酸與RNAi療法，都屬於基因新療法，後續上述研究藥物如有進展，小番健康將繼續跟進（以上研究藥物未上市，正在進行臨床試驗以評估其安全性和有效性）。返回搜狐，查看更多
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