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歐洲新數據:B肝新葯TAF韋立得,1298 例慢B肝患者用藥實驗結果

丙酚替諾福韋(TAF)是當前歐洲肝臟研究學會(EASL)[1] 和美國肝病研究學會(AASLD)指南 [2] 推薦用於治療慢性乙型肝炎(慢B肝)的一線口服核苷(酸)類似物(NA),在火熱召開的 AASLD2018 年會上,TAF 對比 TDF 治療 III 期研究 144 周的療效、安全性和耐葯數據公布如下:

研究設計及方法簡介 :

1298 例慢B肝患者(873 例 HBeAg 陽性,110 研究;425 例 HBeAg 陰性,108 研究)按 2∶1 的比例隨機分組,分別接受 TAF(25 mg,QD)或 TDF替諾福韋酯(300 mg,QD)治療。

在經過96周(1年8個月)的治療後,根據方案修正,其中50% 的入組患者繼續雙盲治療 1 年,其餘患者進入開放標籤階段,接受開放標籤的 TAF 繼續治療。

根據已公開的 48 周(9個月)的數據,TAF 具有不劣於 TDF 的抗病毒活性和明顯更優的腎臟骨骼安全性特徵。

AASLD2018 上,中國香港中文大學陳力元教授報告的是 TAF 和 TDF 治療 3 年的療效和安全性比較。共 1118 例患者被納入分析(HBeAg 陽性患者 759 例,HBeAg 陰性患者 359 例),TAF 治療者 866 例(包括雙盲和開放標籤階段),TDF 治療者 252 例(包括雙盲治療 3 年,提前停葯,以及在 96 周(1年8個月)時未進入 TAF 開放標籤治療的患者)。 不同組別和不同研究的患者基線特徵相似(彙集數據):平均年齡 40 歲,63% 為男性,78% 為亞裔,大部分為基因 C、D 型(各為 48% 和 26%),平均 HBV DNA 為 7.0 log IU/mL(34% 的患者 HBV DNA 在 8 log 以上),25% 曾經接受過 NA 治療。 治療 144周(2年7個月),TAF 與 TDF 維持相似的高病毒學抑製率,ALT 復常率更高 治療 144 周時,各項研究中的 TAF 治療與 TDF 治療均維持相似的高病毒學控制率(HBV DNA<29 IU/mL),HBeAg 陰性人群的病毒學應答率為 87%(TAF)和 85%(TDF),P = 0.71;HBeAg 陽性人群的病毒學應答率為 74%(TAF)和 71%(TDF),P = 0.59,如下圖 1。

圖 1 丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝 III 期研究 144 周的病毒學應答 TAF 治療的患者的血清 ALT 復常率(男性 ≤ 35 U/L,女性 ≤ 25 U/L)更高(圖 2),為 71%(HBeAg 陰性)和 64%(HBeAg 陽性),TDF 組為 59%(HBeAg 陰性)和 53%(HBeAg 陽性),P 值為 0.052(HBeAg 陰性人群)和 0.01(HBeAg 陽性人群)。按照中心實驗室標準,TAF 組的 ALT 復常率也顯著高於 TDF 組。

圖 2 丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝 III 期研究 144 周的生化學應答 HBeAg 陽性患者中,兩個治療方案組的血清學應答率相似,分別有 24%(TAF 組)和 22%(TDF 組)的患者在治療 3 年後 HBeAg 消失。 接受 TAF 治療的患者中分別有 1 例 HBeAg 陰性患者和 8 例 HBeAg 陽性患者取得 HBsAg 消失,比例為 0.4% 和 1.4%,接受 TDF 治療的患者中有 3 例 HBeAg 陽性患者取得 HBsAg 消失,比例為 1.7%。 治療 144 周,TAF 與 TDF 整體安全性相似,但 TAF 組的腎臟和骨骼安全性持續改善 整體上,TAF 和 TDF 安全耐受性好。兩組的不良事件(AE)和嚴重 AE 相似,因不良事件停葯率低。 治療 3 年,與 TDF 組相比,TAF 組的 eGFRCG 的下降更少(圖 3),更低比例的患者 CKD 分級加重,更多患者表現為 CKD 分級改善,並且近端小管蛋白尿標誌物變化更小。

圖 3 丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝 III 期研究 144 周的 eGFR 變化 治療 3 年,髖關節和脊柱 BMD 的下降百分比均值在 TDF 治療的患者中明顯高於 TAF 治療的患者(圖 4)。BMD 下降的患者比例在 TAF 組更低,骨轉換標誌物在 TAF 組顯示下降或僅有輕微增加。

圖 4 丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝 III 期研究 144 周的骨密度變化。

TAF 治療慢性B肝患者 144 周零耐葯 TAF 全球 III 期試驗中,使用 TAF 治療 96 周未檢出與 TAF 或 TDF 耐葯有關的位點置換,即未出現耐葯。即 TAF 治療 144 周保持「零」耐葯。印版TAF可通過合眾 美 康了解更多!

替諾福韋二代/韋立得價格:國產1180元,印版380元,美版1100美元。

慢B肝初始治療要打「強攻戰」

慢B肝的初始治療階段,是整個慢B肝治療的黃金時間窗,如果能在這個時間段進行「強勢出擊」,選用強效、低耐葯的進行對抗病毒,會把B肝病毒載量降低至不可測的狀態,可以有效的控制住肝臟炎症,改善肝臟內環境,抑製肝纖維化的發展,調節免疫狀態,為以後持續控制B肝病毒複製、逆轉纖維化和肝硬化打下堅實的基礎。

在慢B肝的臨床實踐中經常會發現,B肝初始治療的患者,在使用現有的一線抗病毒藥物富馬酸丙酚替諾福韋片和恩替卡韋,是能夠在 3-6 個月內大幅度降低HBV DNA 水準,甚至可以短期內一舉實現 DNA 轉陰。所以對於初治患者,用藥的時候需要格外謹慎注意;

後續治療也要打「持久戰

良好的起步固然重要,但後續治療也不能掉以輕心。B肝患者應清醒地認識到,B肝治療是一個漫長的過程。除了強有力的先發製人,更需要在今後長遠的治療過程中持之以恆。最新的慢B肝防治指南對於口服抗病毒治療療程的建議是:總療程至少 4 年;對於「小三陽」患者及肝硬化患者,抗病毒治療療程無明確療程,建議長期治療。

要知道,長期穩定有效的抗病毒治療不僅可以延緩疾病進展、降低肝硬化和肝癌的風險,更能逆轉現有的肝纖維化和肝硬化!有長期前瞻性研究數據顯示,目前歐洲和美國指南推薦的一線口服抗病毒藥物是可以達到45%-75%肝硬化逆轉!


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