導讀
一項研究顯示，全球1/3的老年癡呆可能是由潛在的可改變的危險因素造成的。其中就包括營養因素，大量觀察性研究表明終身營養在改善老年認知狀態中發揮著重要的作用。因此，本文基於回顧現有的觀察研究和臨床試驗的證據，考慮到由於許多食物之間的相互作用，分別對單個食物成分（即必需的微營養元素或其他生物活性化合物和常量營養元素）、食物組合（可能通過多種營養或食物成分）和飲食模式（可能通過食物的組合）及多領域乾預進行總結概括，以期為臨床醫生給存在認知障礙風險或已診斷出某種程度認知障礙的人群提供科學的飲食建議提供一些幫助。
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微營養元素、生物活性化合物及常量營養元素
B族維生素
由於B族維生素在同型半胱氨酸代謝中的作用，以及同型半胱氨酸濃度與認知功能下降之間的關係，因此多項研究探討了B族維生素與認知功能之間的關聯。有些臨床研究顯示，即使在正常範圍內，同型半胱氨酸濃度的適量升高也可能與65歲以上的人群患癡呆風險增加相關。同型半胱氨酸是由蛋氨酸甲基化產生的，並通過兩種途徑從體內排除，其中一條途徑通過葉酸和維生素B12，另一條是通過維生素B6。
維生素B6的主要膳食來源是穀物，豆類和堅果；葉酸是綠葉蔬菜；維生素B12的主要來源為乳製品，肉類，和其他動物產品（表1）。另一些觀察性研究發現維生素B6和B12與認知功能無顯著關聯，這可能是由於研究方法等因素造成的，因此，應謹慎對待表1中B族維生素的結果。
一些觀察性研究發現葉酸與認知功能不存在關聯，而另一項研究發現1/5的老年人葉酸攝入量高，其認知下降速度也較快。相反，另外兩項針對老年人的觀察性研究顯示，葉酸攝入量較高者的阿爾茨海默病（AD）或癡呆（DA）的發病率較低。此外，一項對年齡較小的參與者（18~30歲）進行的長達25年的隨訪研究發現，較高的葉酸攝入量與較慢的精神運動速度下降有關。大多數臨床試驗發現B族維生素與認知功能無關。
抗氧化劑
許多營養元素（主要為維生素C、維生素E、類胡蘿蔔素）和非營養食品成分（如多酚和花青素）都有直接的抗氧化作用。此外，還有一些必需的元素（如硒、鋅和銅），為具有抗氧化活性的蛋白質或酶的輔助因子。大腦易受氧化損傷的影響，氧化應激或抗氧化防禦不足可能導致癡呆的發生及病程進展。因此，抗氧化劑的攝入可能會影響認知障礙的發展。
飲食中抗氧化劑的主要來源是水果（如漿果）、某些蔬菜、茶、某些脂肪和植物油（表1）。大多數觀察性研究顯示，維生素C對認知功能改善無益。然而，有兩項研究發現，≥55歲攝入大量維生素C和≥65歲服用維生素C和D補充劑的人群，其AD的發病率有所降低。就大多數觀察研究顯示，β胡蘿蔔素對認知功能無益處，儘管有一項研究發現，血漿胡蘿蔔素濃度較高的受試者患DA及AD幾率較低。
對於維生素E的研究結果好壞參半。一些觀察性研究顯示，55歲或65歲以上的人群，隨著飲食中維生素E攝入量的增加，DA和AD的發病率會有所降低。然而，另五項研究 （包括一項臨床試驗）並未發現這種保護作用。值得注意的是，在一項報告了維生素C和E對阿爾茨海默病的保護作用的研究中，這種聯繫在吸煙者中表現的更為明顯，可能表明在高氧化應激條件下，抗氧化劑對認知的保護作用更顯著。
很少有研究評估硒、鋅和銅等元素。一些觀察性研究發現黃酮類化合物與認知功能之間存在潛在的有益關聯，但仍需要更多的研究去證實。
在一項觀察性研究發現，食用含有抗氧化補充劑（不是通過飲食攝入獲取）有利於降低受試者7年內認知障礙的風險。同樣在另一項觀察性研究中，男性患AD的風險明顯降低。然而，這些研究並未調整整體的抗氧化狀態，特別是飲食中抗氧化劑的攝入量，因此，這些發現並不意味著補充抗氧化劑本身會帶來潛在的好處。並且補充抗氧化劑的臨床試驗並未觀察到其對認知功能有益。
維生素D
維生素D與多種神經生物學途徑有關，包括防止炎症或糖皮質激素引起的神經變性，以及減少澱粉樣蛋白-β的產生和增加清除率。維生素D的主要飲食來源是魚類、脂類和全脂乳製品（或某些國家的強化乳製品）。多項縱向研究發現，≥65歲以上的人群血清維生素D濃度較高與認知能力下降或DA和AD之間存在保護性關聯。一項Meta分析顯示，血清維生素D濃度與患DA或AD的風險之間存在反向的劑量-反應關係，若濃度超過35ng/ml，則無保護作用。然而，維生素D補充劑的試驗證據較少，僅有1項臨床試驗顯示，其對認知障礙的改善無效果。
常量營養元素
有關常量營養元素在認知功能中作用的數據很少。一項針對老年人群（70~89歲）的小型觀察性研究顯示，碳水化合物的高攝入量、脂肪和蛋白質的低攝入量（以能量攝入的百分比表示）與輕度認知障礙和癡呆的風險增加有關。
大多數脂類在心腦血管健康中起著重要作用，血管因素可能是癡呆的重要因素。n-3脂肪酸，特別是二十二碳六烯酸（DHA）在神經細胞膜中起著不可或缺的作用，其是具有抗炎和神經保護作用的脂質前體，也可能參與神經元可塑的過程。n-3脂肪酸的主要飲食來源為魚類和某些植物油（表1）。雖然一些研究並未發現高濃度的N-3脂肪酸與患AD或DA的風險降低有關。但多項研究已發現，較高的飲食攝入N-3脂肪酸也與較慢的認知下降率有關，DHA、二十碳五烯酸和α-亞麻酸對認知功能的益處也已經在多項研究中得到證實。
表1 與認知功能相關的營養元素
食物組合和飲品
魚和海鮮類
多項觀察性研究發現食用魚類或海鮮與認知功能之間存在潛在的有益關聯。這與2017年的一項薈萃分析結果相一致。一項研究結果顯示，食用魚類與癡呆之間有顯著的保護性，但僅體現在攜帶apoeε4的人群中。同樣另一項研究也顯示， APOEε4攜帶者食用魚類，對認知能力的整體保護作用更強。這些研究表明，食用魚類對一些具有一些遺傳的個體可能更有益。
水果和蔬菜
在多食蔬菜（大多數觀察研究）和水果（一些觀察性研究）的個體中，研究發現多食水果和蔬菜者，認知下降的速度較慢，且患AD的風險降低。綠葉蔬菜是葉酸和類黃酮的主要來源，而漿果是黃酮類化合物的良好來源。另一項研究發現隨著蔬菜或水果食用的增加，患DA或AD的風險會隨之降低。
肉類、豆類和乳製品
很少有研究發現肉類或豆類飲食與認知功能障礙之間有關聯。同樣，也很少有研究顯示乳製品與認知功能障礙或癡呆之間有關聯。僅有少量的研究，且結果參差不齊。一項隨訪了25~30年的研究表明，≥30歲的受試者每天喝牛奶，其癡呆發病率低於每周喝牛奶少於4次的受試者。另一項研究發現，在≥60歲的受試者中，AD的發病率有所降低。然而在另一項研究中，每天飲用多於一杯牛奶的45~64歲受試者的認知能力下降速度要快於很少喝牛奶者。
堅果和橄欖油
除了堅果和橄欖油之外，其他食物組合的證據都來自觀察性研究。在兩項小型臨床試驗中， 納入55~80歲的認知健康者，每天食用堅果30克或橄欖油每周1升，隨訪4年或6.5年，結果顯示其對認知功能有保護作用。但在這些試驗中，並沒有對堅果和橄欖油單獨進行探討，而是在地中海飲食的背景下進行的，因此其獨立效應也有待進一步證明。
酒精飲品
雖然酒精不是一種營養物質，甚至不是一種對人體明顯有益作用的物質，但有證據表明，輕度或適度飲用一些酒精飲料（女性每天一杯或更少，男性每天1~2杯）可能有益於健康，特別是對心血管。大多數觀察性研究發現，適度飲酒（每天1~3杯）與較少癡呆發病率或認知下降率有關。葡萄酒（尤其是紅色）被證明具有最強的保護作用，而啤酒和烈酒則被報導不是與認知功能無關，就是與認知功能下降有關。
然而，因過量飲酒所致的酒精使用障礙與認知功能下降有關。在法國進行的一項全國性的回顧性隊列研究中，酒精使用障礙是一系列影響癡呆（早發性癡呆）危險因素（如血管危險因素、心血管疾病的存在、抑鬱或教育程度較低）中最可改變的因素。
咖啡和茶
咖啡和茶不僅是咖啡因的最常見來源，也是其他具有生物活性的化合物及酚的來源。咖啡含有多種神經藥理活性成分，具有抗氧化、抗炎和神經保護作用，一項對不同年齡（24~65歲）人群，進行了長達近28年隨訪的觀察性研究結果顯示，咖啡、茶或咖啡因的攝入可能對認知功能下降有保護作用，目前還不清楚咖啡因或著咖啡或茶的其他成分，誰的作用更大。儘管大多數研究顯示他們之間沒有關聯，而另一些研究則發現只有輕度到中度攝入（大約每天三杯）是有益的。在一項縱向研究中，其對接近癡呆診斷的患者的咖啡飲用量進行重新評估顯示，隨著咖啡的大量飲用，患癡呆的風險略有增加，但與基線攝入量無關。
咖啡或茶的有益作用都可能是通過終生攝入量來確定的，因此，晚年飲用的增加可能不會對認知功能產生影響，甚至可能有害於認知功能。目前還沒有進行臨床試驗來探討咖啡因與認知功能之間的關聯。
飲食模式和多領域乾預
飲食模式
由於飲食的不同組成部分之間存在著複雜的生物相互作用，因此有人提出，研究飲食模式而不是個人營養或食物組合，採用整體飲食方法可能更有助於理解飲食在慢性疾病中的作用，包括老年認知障礙。地中海飲食是研究最廣泛的飲食模式。大多數觀察性研究結果表明，堅持地中海飲食模式，認知功能下降速度就越慢，癡呆、輕度認知損害或從輕度認知損害到癡呆的風險會降低。這一發現在兩項臨床試驗中得到證實。此外，一些薈萃分析也顯示，堅持地中海飲食對減少輕度認知障礙、癡呆和阿爾茨海默病的風險是有益的。
此外，還有一些其他飲食模式與認知功能有關聯。兩項觀察性研究結果顯示認知功能與堅持製止高血壓（DASH）飲食之間存在有益關聯，而一項研究則未發現這一關聯。
還有四項觀察性研究顯示，高依賴於神經退行性改變延遲乾預地中海飲食（MIND飲食）或DASH飲食與阿爾茨海默病的風險降低或減少認知能力的下降有關。兩項觀察性研究對北歐飲食進行了研究，其特點是蔬菜、水果、魚和全麥產品攝入量高；肉類和酒精低至中等攝入，菜籽油是推薦的脂肪來源。在一項對≥65歲的人群，進行6年隨訪的研究中發現，對北歐飲食的高依賴與認知功能下降有關；而另一項研究則顯示這一飲食模式與認知功能無任何關聯。總體而言，飲食模式方法在與認知功能的關聯方面被證明是最富有成效的。
表2 與認知功能相關的飲食模式
多領域乾預
關於多領域乾預措施（包括飲食）的一項小型和三項大型的臨床試驗已完成。這些試驗包括健康飲食的營養指導，以及其他生活方式因素的調整，如體育鍛煉、認知訓練和控制心血管危險因素。一項小型的韓國試驗表明，在65歲以上的人群中，多領域乾預組（其中營養成分包括增加水果、蔬菜和魚類） 1.5年後的精神評分分數下降速度相對較慢。在FINGER試驗中，年齡在60~77歲的癡呆高危人群（作為多領域乾預措施的一部分）接受了營養學專家的建議，將飲食調整為增加水果、蔬菜、全麥穀類食品、魚類、低脂牛奶和低脂肉類，並減少了蔗糖和黃油的飲食方式，結果顯示這一人群的認知下降速度較慢。
一些未觀察到保護作用的大型試驗（前DIVA試驗和MAPT試驗）二次分析發現，多領域乾預的保護作用僅限於特殊個體 （如具有更多血管風險因素、未來癡呆風險評分較高、腦澱粉樣蛋白陽性或攜帶APOEε4者）。這些結果可表明，處於神經變性或未來認知衰退風險較高的個體可能從多領域乾預中獲益最大。此外，乾預的強度和參與者堅持乾預的程度可能會影響研究的結果。鑒於這些乾預措施的多領域性質，目前尚不清楚是營養元素還是其他組成部分（如體育活動、認知活動、血管風險因素的控制）是影響認知功能的主要原因。
小結及未來方向
? 營養元素是認知功能障礙的一個重要的可改變的因素。現有證據表明，某些營養元素或食品成分，如某些B族維生素（特別是葉酸）、黃酮類化合物、維生素D和n-3脂肪酸可能有益於認知功能。就食物類別而言，魚類（可能還有其他海鮮）、蔬菜、水果，以及適量的酒精和咖啡，可能會防止認知衰退。此外，健康的飲食模式，如地中海飲食，比單個營養元素和食物組合更有益於認知功能。
? 增加健康飲食模式對具有不同飲食文化人群的適用性，可能有助於制定科學的腦健康食品指南，這些指南不僅具有科學性，而且也應適應每一個群體的飲食文化。一些飲食模式在健康人群中潛在認知作用的臨床試驗正在進行中，這些試驗將有助於制定預防認知障礙的具體食物指南。
? 雖然我們把重點放在前瞻性研究上，但目前大多數可用的證據都是觀察性的，來自大型、長期臨床試驗的數據較少。對於許多飲食因素，即使是高品質的觀察研究也是極其缺乏的。因此，未來的研究方嚮應轉向營養與認知功能的關聯方面。如攝取量、水化狀況、攝食時間（例如進食時間），以及白天的營養或食物攝入量的分布與其他健康結果有關。
? 對某些人群的分析，例如那些飲食模式差或其他危險因素（遺傳、生理或生活方式）的人群，可能有助於發現飲食與認知功能之間更強有力的聯繫。利用腦脊液或神經影像學可以檢測到不同神經生物學過程的生物標誌物，可能有助於緩解營養臨床試驗中的一些限制。涉及生物標記物的試驗性乾預研究將為設計和實施更大規模的臨床試驗研究提供必要的初步證據。
醫脈通編譯自：Nikolaos Scarmeas, Costas A Anastasiou, Mary Yannakoulia. Nutrition and prevention of cognitive impairment. Lancet Neurol 2018.http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30338-7.
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