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杜怡峰:2018年阿爾茨海默病診療進展


? 杜怡峰

撰寫 | 杜怡峰( 山東省立醫院神經內科

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阿爾茨海默病(AD)是一種以認知功能障礙為臨床核心癥狀的神經系統退行性疾病,已成為嚴重影響老年人生活品質和身心健康的重要疾病。在2018年,對於AD的病因及病理機制、診斷、治療和預防等多方面均有突破性進展。


AD病因及病理機制新進展

美國桑德福醫學研究所團隊利用一種新型測序技術,發現了大腦神經元裡的「體細胞重組」現象,並指出這種現象會給AD致病基因-澱粉樣蛋白前體(APP)基因帶來數千個變異,其變異數比普通正常人高出6倍,同時還發現這些變異是通過「逆轉錄」重新插回到原來的基因組。Itzhaki團隊將目光聚焦在皰疹病毒感染方面,皰疹病毒終生存在於神經細胞與免疫細胞內。研究發現單純皰疹病毒(HSV)DNA定位於AD患者腦組織的斑塊內,導致斑塊與神經纖維纏結的主要蛋白質也在HSV感染的細胞培養物中積累,而抗病毒可以預防這種情況的發生。


AD診斷研究新進展

2018年,美國國立衰老研究院和阿爾茨海默病協會(NIA-AA)發布了新的用於觀察性及乾預性研究的AD診斷框架,該框架基於AD潛在的神經病理改變過程,並不是基於臨床癥狀,體現的是AD生物學定義。它將生物標誌物(影像學標誌物和腦脊液)分為A組、T組與N組,A組為Aβ累積或相關的病理狀態;T組為Tau累積(神經纖維纏結)或相關的病理狀態;N組為神經受累。只有A證據,沒有T證據,則被稱為「AD的病理改變」,同時有A和T證據,則定義為AD,這兩個概念不是相互獨立的,而是AD連續發展的早、晚期階段,且這個定義是獨立於臨床證據而言。

此外,多項隊列研究也為探索AD診斷的新型生物標誌物提供了新證據。一項納入3289名受試者(平均年齡68.9歲)的研究發現,視網膜神經纖維層(RNFL)較薄的人群罹患AD和癡呆的風險較RNFL正常組增加44%。另外一項大樣本研究同時發現,RNFL較薄的受試者在認知基線調查中表現較差,包括記憶測試、配對匹配、數字和語言推理以及反應時間等均有不同程度的改變。此外,嗅覺功能減退也可作為認知功能障礙患者早期客觀診斷的參考指標。AD患者中嗅覺檢查評分下降與皮層厚度降低相關,尤其是在海馬旁皮質中表現更明顯。但嗅覺和認知障礙的關係仍需要更大數據的前瞻性隊列研究來驗證,同時驗證其在AD早期診斷中的作用。


AD治療研究新進展

2018年,國內外針對AD的病理生理機制的藥物研發取得了不少進展,但這方面仍面臨著巨大的挑戰。Aducanumab是一種高親和力單克隆IgG1抗體,可以選擇性地結合Aβ寡聚體和原纖維。2018年PRIME延伸期試驗結果證實,Aducanumab可以顯著清除Aβ,呈劑量依賴性;但令人失望的是,其不良事件ARIA-E的發生與高劑量、APOE4陽性存在相關性。BAN2401是一種抗β澱粉樣原纖維抗體,Ⅱ期臨床試驗提示,當治療延長至18個月,最高劑量組患者與安慰劑組相比,認知衰退速度明顯放緩,腦內β澱粉樣蛋白也「由陽轉陰」。高劑量組中81%的患者β澱粉樣蛋白水準顯著下降,認知下降的速度減緩30%。Crenezumab直接作用於Aβ中部區域,Ⅱ期臨床數據顯示,該藥物與腦脊液中Aβ低聚體水準的持續下降有相關性。此外,Merck公司研發的BACE-1抑製劑Verubecestat(MK-8931)臨床前研究被證實可以減少Aβ生成且安全性良好。但在AD前期及中至重度AD患者中的研究顯示該藥物在改善認識功能方面表現較差。由於兩項大型Ⅲ期臨床試驗結果不理想,截至2018年2月,該公司宣布停止其相關研發。中國自主研發的靶向腦內Aβ的甘露寡糖二酸(GV-971)Ⅲ期臨床研究試驗證實其能明顯改善AD患者的認知功能,療效顯著,其不良事件發生率與安慰劑非常相似,安全性較高。

近年來,AD的非藥物治療備受矚目。既往研究證實有氧運動能明顯改善老年患者的癡呆癥狀。2018年9月,Tanzi博士的研究團隊發現,運動與刺激神經元再生相結合,能減少AD小鼠腦內的神經病理學表現(如Aβ的沉積),並有效改善其認知功能,為有氧運動能夠治療癡呆提供了新思路。同時,一項6個月的前瞻性臨床研究試驗顯示,通過持續改善療養院時間和空間方位的環境布局:包括逐漸降低夜間照明、播放舒緩的音樂,白天加強光亮照射、將牆壁塗上淺米色、設定超大時鐘等方法,可明顯降低AD患者的精神和行為癥狀的發生率。綜上所述,找到安全、有效途徑來阻止和延緩癡呆的進展是目前面臨的最迫切需求。


AD預防研究新進展

隨著近年來針對AD的藥物臨床試驗屢屢失敗,癡呆前階段危險因素防治已經受到越來越多的關注。研究顯示,參與家庭以外的社會活動是預防老年癡呆症的最有效預防措施之一。每天只需10 min的社互動動就可以提高認知評估的表現,並且隨著年齡的增長可以提供重要的認知優勢。如果社交變得更偏執,注意力更少或移情,在情緒識別方面更差則提示可能出現了癡呆早期癥狀。另外,睡眠呼吸暫停綜合征與AD的生物標誌物積累之間存在顯著聯繫,睡眠不佳與癡呆高危人群腦內的AD相關病理改變相關。因此,睡眠健康可能是早期乾預減輕AD發病的易處理目標。著名的SPRINT研究的子研究SPRINTMIND項目顯示,對於伴有心血管危險因素者,平均3.2年內,收縮壓控制在120 mmHg或更低,可降低19%的輕度認知障礙風險,15%的全因癡呆風險,而且對於年齡大於75歲的人而言,這樣控制血壓預防MCI的效果和年輕人一樣。另外,這些變化在大腦影像學檢查也是可見的,研究顯示,經過4年的隨訪,嚴格降壓的患者白質高信號減少了18%。

為更好地協調全球針對AD危險因素的多模乾預研究,美國阿爾茨海默病協會和瑞典卡羅林斯卡醫學院MiiaKivipelto教授共同發起成立了全球老年癡呆症多模乾預聯盟(World Wide FINGERS),目前成員部門包括美國的US-POINTER、中國的MIND-CHINA、芬蘭的FINGER、英國的UK-FINGER和新加坡的SINGER。USPOINTER是一項擬通過生活方式乾預降低癡呆風險從而實現保護老年認知的大型隨機化對照臨床試驗,多模乾預內容將包括體育鍛煉、營養顧問、認知和社會刺激訓練,以及提升不良生活方式和疾病的自我管理等,美國阿爾茨海默病協會斥資數千萬美元資助該項研究。MIND-CHINA項目是由山東省立醫院杜怡峰教授和瑞典卡羅林斯卡醫學院ChengxuanQiu教授共同領銜開展的中國癡呆症多模乾預研究,將採用適合於中國經濟和社會文化特點的乾預方案,乾預內容包括血管危險因素管理、生活方式和膳食營養指導、社交-體力和智力活動、電腦輔助的認知訓練。


小結

總之,在過去的一年中,AD的病因、診斷和防治受到了越來越多的關注,也取得了一些突破性的進展,相信隨著各項研究的深入,AD診療發展將會越來越好。


往期回顧

Review of previous periods

● 牛朝詩:2018年功能神經外科疾病診療進展

●陳榮昌:2018年度慢性阻塞性肺疾病研究進展

● 賈偉平:新時代的國家糖尿病防治策略

● 崔麗英:2018年神經病學研究進展(上)

● 崔麗英:2018年神經病學研究進展(下)

● 鬱琦:2018年我國生殖內分泌研究進展

● 施慎遜:2018年我國精神醫學研究進展(上)


來源:《中華醫學資訊導報》2019年第01期


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