最新！國家葯監局發文，中藥發展機會來了

中醫藥，發展機遇來了！

5月29日，國家葯監局藥品審評中心發布《關於公開徵求<真實世界證據支持藥物研發的基本考慮>意見的通知》。這是真實世界證據如何用於藥物研發，首次在官方文件中提出。

什麼是真實世界研究？

「真實世界研究」這個名詞在近年來在醫藥領域的曝光率越來越高，究竟什麼是真實世界研究？

簡單來說，真實世界研究（Real World Study, RWS）是起源於實用性的臨床試驗，特點是在較大的樣本量基礎上，根據患者的實際病情和意願選擇治療措施，開展長期評價，並注重有意義的結局治療。真實世界研究是從傳統循證臨床科研以外的多個數據集中挖掘出信息，採取非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究。RWS的形式包括觀察性隊列、登記和管理型資料庫。

有人認為，真實世界缺少嚴格的方法學控制，研究結果存在較大偏倚，故完全忽略真實世界證據。實際上，這種理解是片面的，循證醫學最佳研究證據不一定都來自於RCT（隨機對照試驗）。

中國循證醫學中心華西醫院的康德英教授曾經用一個形象的例子解釋RWS與傳統RCT的關係：RCT是在一個理想狀態下釣魚，比如一個魚塘或者一個網箱，這是一個高度控制的人工環境；而真實世界研究是在現實中釣魚，是真實的江河湖泊，這是自然環境。也就是說，真實世界研究是在臨床真實條件與現實環境下，比較和選擇不同醫療手段的過程；是在實際醫療環境中，對具體醫療乾預和實際操作及其結果所開展的評估研究。

六種情形，可用真實世界證據

根據國家葯監局藥品審評中心發布的徵求意見稿，其中列舉了真實世界證據支持藥物研發和監管決策的6種情形。

1、罕見病治療藥物

罕見病治療藥物臨床試驗除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰是對照的選擇，因為罕見病通常沒有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊列形成的真實世界數據就可以作為外部對照。

2、修訂適應症或聯合用藥範圍

對於已經上市的藥物的擴大適應症，通常情況下採用隨機對照臨床試驗(RCT)支持擴大適應症，但當RCT不可行或生成的證據非最優時，實用臨床試驗（PCT）則是一個很好的選擇。在兒童用藥領域，國內臨床實踐中常有超說明書用藥的情況，利用真實世界證據支持適應症人群的擴大也是藥物研發的一種策略。

利用真實世界證據支持擴大聯合用藥典型案例：

血管內皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑貝伐珠單抗（Bevacizumab）於2015年在中國獲批聯合化療（卡鉑與紫杉醇）用於不可切除的晚期、轉移性或複發性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。而真實世界中患者所聯合的化療方案並不局限於卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯合鉑類、吉西他濱聯合順鉑等。2018年10月該葯獲批將治療方案擴展為聯合以鉑類為基礎的化療方案，其中三項真實世界研究結果提供了強有力的支持證據。這三項研究回顧性分析了三家醫院的患者數據，均顯示在含鉑雙葯化療基礎上聯合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數據具有一致性，並且未發現新的安全性問題。此外，相關真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉移等不同患者亞組中的療效數據，從多角度證實了貝伐珠單抗聯合療法的有效性和安全性。

3、上市後藥物的再評價

這是此前業內探討真實世界證據最常提及的應用。基於RCT證據獲批的藥物，通常由於病例數較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、乾預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優、經濟學效益缺乏等不足，需要利用真實世界數據對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，並不斷根據真實世界證據做出決策調整。

4、中藥醫院製劑的臨床研發

針對在臨床上被廣泛長期使用卻未獲批準上市的中藥醫院製劑，也可以探索應用真實世界證據支持研發。

5、指導臨床研究設計

不僅包括情形四中的採用了回顧性觀察性研究所產生的真實世界證據，為下一階段的研究設計提供了依據。更為普遍的還有，真實世界證據可為入選和排除標準、樣本量估計的參數、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據。

6、精準定位目標人群

通過對真實世界數據的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風險，進而得到真實世界證據以支持更精準的目標人群定位。這對於靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關鍵。利用人群隊列中的組學數據、公共基因庫信息，以及相關的臨床資料等真實世界數據，通過多種機器學習類的目標靶向分析技術得到真實世界證據，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。

中藥發展機遇來了

眾所周知，中醫藥在臨床研究方面一直被業界所詬病，而且有不少中成藥被簡單地與輔助用藥概念聯繫在一起。

很多中醫藥臨床試驗的結局指標存在一些問題：指標科學性不強，導致研究結果不能得到廣泛認可；指標缺乏實用性，導致研究結果不能反映患者、臨床醫生或政策制定者的需求；指標差異大，導致相似研究結果不能橫向比較或合併分析。

國家衛健委《關於開展藥品使用監測和臨床綜合評價工作的通知》明確，藥品使用監測和臨床綜合評價是促進藥品回歸臨床價值的基礎性工作，是鞏固完善基本藥物制度的重要措施，是健全藥品供應保障制度的具體要求。

如何合理地開展臨床試驗並準確地評價中醫藥乾預措施預防和治療疾病的臨床效果和安全性，是一個當前亟待解決的問題，也是中醫藥自身發展和走向國際所必須解決的問題。

隨著真實世界研究的開展，中藥的發展機遇來了。

近日，由廣東省家庭醫生協會主辦的基於家庭醫生的中醫藥真實世界研究項目啟動會在廣州召開。

會上，現任中國中醫科學院臨床評價中心主任、世界中醫藥學會聯合會真實世界研究專業委員會會長何麗雲表示，大數據時代、計算機技術、多媒體技術給循證醫學注入了新的活力，為真實世界研究提供了好的條件。實際上在真實世界研究裡，每一個中醫都有責任，把每天從事的醫療活動過程真真實實記錄下來。廣大的基層醫生，是產生證據最基礎的、最有發言權的人。

廣東省家庭醫生協會張壽生會長認為，與傳統臨床試驗方法比較，真實世界研究更能契合中醫個體化診療和整體療效評價的特點，很有可能成為中醫藥臨床科研的主流模式。

世界衛生組織榮譽總乾事陳馮富珍最近在中國中醫藥循證醫學中心成立儀式上表示，中醫藥是中國的國寶，應當肯定中醫藥的安全性和有效性，希望中醫藥在為中國老百姓服務的同時，向世界衛生組織提供更多的有關中醫藥特色優勢的療效證據。

一般而言，傳統的RCT（隨機對照研究）評價方法學在嚴格選定的特定人群裡開展研究，以確保該研究結果不受外界各類干擾因素影響，從而提供有關有效性和安全性的臨床證據，是新葯上市前臨床研究的主要方法。但 RCT 嚴謹的研究設計及嚴格的入組標準也導致其研究結果可能不適宜直接在臨床實踐中的大範圍應用。

中醫藥強調個性化治療，對療效的評價注重整體性、複雜性和多重影響，強調臟腑經絡的相互關聯、患者和環境相互依存的關係，目前難以達到RCT客觀、條件絕對控制等要求，使得中醫藥的特點難以體現於RCT。

此外，在安全性評價方面，RCT設計的臨床安全性研究很難觀察到偶發或罕見的、遲發的以及過量用藥、合併用藥等情況下發生的藥品不良反應及其影響因素，監測信息基本缺失。

「中醫藥的特點決定了對其採用RCT的方法進行臨床評價存在著較大的困難，因此，開展RWS（真實世界研究）成為重要的選擇。」有業內專家表示。