【指南速覽】重組人促紅細胞生成素治療骨髓衰竭性疾病貧血專家共識

骨髓衰竭性疾病(bone marrow failure，BMF)是一組由於造血乾/祖細胞損傷引起的造血功能不良為主的疾病，其臨床表現複雜多樣，包括遺傳性和獲得性兩大類。獲得性骨髓衰竭疾病主要包括骨髓增生異常綜合征(MDS)、再生障礙性貧血(AA)、純紅細胞再生障礙(PRCA)、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)、大顆粒淋巴細胞白血病(LGL)及原發性骨髓纖維化(PMF)等，共同表現為進行性、持續性的骨髓衰竭，大部分患者都會出現難治性貧血。本共識主要介紹重組人促紅細胞生成素(rHu EPO)在獲得性骨髓衰竭疾病中的治療應用。

BMF貧血的發病率及危害

1．BMF貧血的發病率：

儘管各種BMF發病機制、臨床表現及轉歸不盡相同，貧血仍是BMF最常見的臨床表現。MDS是最常見的獲得性BMF，在我國年發病率有升高趨勢，臨床上90%以上的患者在診斷或病程中發生貧血並需要輸血或藥物支持治療。AA在歐洲和北美的發病率約為0.2/10萬人，而亞洲的發病率較其高出2～3倍，我國的年發病率約0.74/10萬人，幾乎所有的AA患者都有不同程度的貧血。PNH總體發病率為0.5～1/10萬人，亞洲發病率高於西方國家，發病高峰年齡為20～40歲，貧血幾乎在所有患者中出現，是溶血和骨髓衰竭共同作用的結果，部分患者發展為AA-PNH綜合征。LGL佔北美和歐洲慢性淋巴組織增生性疾病的2%～5%，亞洲鋼彈5%～6%，中國醫學科學院血液病醫院報導27例T細胞大顆粒淋巴細胞瘤(T-LGL)患者中88.9%出現貧血(67%為PRCA)。原發性骨髓纖維化是一種骨髓增殖性腫瘤，年發病率為0.5～1.5/10萬人，隨著纖維化的進展出現骨髓衰竭，50%以上的患者出現貧血，需要臨床治療。

2．BMF貧血的危害：

貧血會引起重要臟器出現缺血缺氧性損害，如腦缺氧會導致疲勞、頭暈、情緒低落和認知功能受損；貧血對肺和骨骼肌的影響可以降低身體工作能力和運動耐力，表現疲倦和肌肉疲勞、生活品質下降；對心血管系統的損害表現為心悸、胸悶、嚴重者出現心絞痛，長期貧血還會引起貧血性心臟病，甚至心功能衰竭；貧血患者血液分流至重要器官而引起的腸道灌注減少還可能導致厭食、噁心和吸收不良，從而進一步影響患者的營養狀況並加重貧血；貧血降低患者機體免疫力，加劇其他疾病進展，延長化療患者住院時間，延遲患者手術時間，增加老年患者跌倒骨折風險等。

在AA及低增生性MDS等疾病中，貧血是患者的首發以及主要臨床表現，嚴重者依賴輸血，成為影響患者生活品質的重要因素。此外，嚴重貧血會增加低危老年MDS患者的死亡風險，貧血誘導的氧化應激還與MDS向高危進展以及耐葯相關。

輸血治療在

BMF貧血的現狀及挑戰

BMF是病理機制不同的多種骨髓造血低下或衰竭症的臨床症候群，各種疾病貧血的程度以及對患者影響不一，治療與預後亦不同，因而對於貧血的處理需要個體化。紅細胞輸注與促紅細胞生成素(EPO)治療是改善癥狀性貧血的主要方法。

紅細胞輸注在BMF患者的支持治療中起著重要作用。中國再生障礙性貧血診治共識建議，血紅蛋白(Hb)<60 g/L或伴有明顯貧血癥狀時可給予紅細胞輸注。由於不同患者耐受性不同，臨床上需要結合患者年齡、心肺代償反應能力、需氧量改變等情況，考慮放寬紅細胞輸注指征。

輸血治療存在臨床風險，反覆多次輸血易引起過敏性反應、急性溶血反應、同種異體免疫反應、非心源性肺水腫、感染風險等，其中輸血後肝炎是輸血後常見傳染病之一。另外，血源也是目前臨床面臨的巨大挑戰。反覆接受輸血患者，還會出現鐵過載，導致肝臟、心臟等臟器受損，生存期縮短，異基因造血乾細胞移植(allo-HSCT)生存率下降。因此，對於輸血依賴患者應定期監測血清鐵蛋白(SF)水準、累計輸血量及心臟、肝臟等器官功能狀態，評價鐵過載嚴重程度，評估祛鐵治療指征。

EPO的生理作用

EPO是一種高度糖基化的蛋白，胚胎時期主要由肝臟中央靜脈周圍細胞生成，出生後則主要由腎皮質、腎小管周圍間質細胞(如成纖維細胞、內皮細胞等)生成。研究發現其不僅具有促進骨髓造血作用，還有抗炎、抗凋亡、抗氧化應激等一系列作用。EPO對受體具有高度親和力，與骨髓紅系祖細胞表面的EPO受體結合，使受體構象發生改變，通過與Jak2激酶的結合，激活信號轉導途徑，促進骨髓紅系集落形成部門擴增和分化，與其他細胞生長因子協同促進細胞增殖與分化，抑製細胞凋亡，增加紅細胞數量。

EPO於1977年首次從AA患者的尿液中分離提純。1985年EPO的cDNA被成功克隆後，rHu EPO逐漸被廣泛應用於治療各類貧血。1998年國產rHu EPO的臨床療效和安全性首次被證實。2002年國內多中心臨床研究表明，rHu EPO在治療慢性腎臟病貧血的療效和安全性均取得了令人滿意的結果。rHu EPO與內源性EPO具有40%的相似的碳水化合物結構，僅多糖結構存在差異，體外與體內研究均顯示具有與內源性EPO相當的生物活性，且半衰期明顯延長，約為130 h，為臨床應用帶來便利。

EPO在獲得性BMF中的應用

1．rHu EPO治療MDS：

MDS是起源於造血乾細胞的一組異質性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞發育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少、高風險向急性髓系白血病轉化。自然病程和預後的差異性很大，治療宜個體化。應根據MDS患者的危險分組，同時結合患者年齡、體能狀況、合併症、治療依從性等進行綜合分析，選擇適合的治療方案。迄今為止，allo-HSCT仍是治癒MDS的重要方法。對於國際預後評分系統(IPSS)預後評分為低危和中危-1的這部分較低危MDS患者，當出現癥狀性貧血時，EPO是主要選擇藥物之一。研究表明，EPO的早期治療可減少MDS患者的輸血需求，增加並維持Hb水準。低危MDS患者對EPO的反應率為30%～60%，中位反應持續時間約為2年。治療前應檢測血清EPO濃度，對於血清EPO≤500 U/L、紅細胞輸注依賴較輕(無或每月<2 U)、原始細胞比例正常、正常核型、低IPSS積分的MDS患者，rHu EPO治療反應率更高。rHu EPO起始劑量為每次150 U/kg，每周至少三次，最佳的治療劑量是40 000～60 000 U/周。rHu EPO的治療反應通常在12周以內，一般治療6～8周時評估療效，有效患者可持續使用。Hb目標值為120 g/L，當Hb明顯上升時，可以逐漸減量，以最低有效劑量維持Hb水準。

註：MDS:骨髓增生異常綜合征；5q-綜合征：5號染色體長臂缺失綜合征；EPO:促紅細胞生成素；rHu EPO:重組人促紅細胞生成素；G-CSF:粒細胞刺激因子；無反應：治療6～8周時，血紅蛋白上升<15 g/L，或輸血依賴未改善；有反應：治療6～8周時，血紅蛋白上升明顯或輸血依賴得到改善

▲圖1 rHu EPO在MDS癥狀性貧血治療中的應用

2．rHu EPO治療AA：

AA是一種骨髓造血衰竭綜合征，T淋巴細胞異常活化、功能亢進造成骨髓乾細胞損傷是AA發病機制的主要因素，因此免疫抑製治療(IST)和allo-HSCT是其主要治療方法，尤其是對於重型AA，一旦確診應儘早進行IST。國內多名學者研究了IST聯合造血細胞生長因子(HGF)在重型AA患者中的療效，發現EPO＋/－G-CSF聯合IST治療可以提高重型AA的療效和安全性，並推薦作為無HLA相合親緣供者的適齡重型AA患者的一線治療方案，推薦用法和劑量為rHu EPO 40 000～60 000 U/周，G-CSF或粒單巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) 300 μg/d。此外，對於老年不能耐受IST和HSCT的患者以及非重型AA患者，可嘗試雄激素聯合rHu EPO的治療，以提高臨床療效。

3．rHu EPO治療PRCA：

PRCA是指因骨髓紅系細胞顯著減少或缺如導致的一種貧血，分為先天性和獲得性，後者又分為原發性與繼發性，原發性PRCA原因不明，可能與產生針對紅系祖細胞或EPO的自身抗體及與紅細胞生成有關的淋巴細胞功能紊亂相關。引起繼發性PRCA的主要原因有藥物、胸腺瘤及病毒感染，如肝炎病毒，微小病毒B19等。針對繼發性PRCA治療首先要去除病因，例如停止可疑藥物的應用、胸腺瘤的切除以及抗病毒治療等。對於原發性PRCA以及大多數繼發性PRCA的主要療法還是IST，常用藥物有腎上腺糖皮質激素、環孢素(CsA)以及環磷醯胺(CTX)等。國內有多項觀察性研究發現，CSA聯合EPO治療PRCA較單純IST效果更明顯，可能是由於IST有效抑製了針對紅系的免疫應答，解除了EPO受體的抑製，再補充外源性EPO能促進紅系造血恢復。因此，在骨髓紅系增生極度低下的PRCA患者，在充分使用IST後，紅系恢復仍不明顯的患者，可考慮使用rHu EPO，劑量為3 000～6 000 U，每日或隔日應用。

4．rHu EPO治療PNH相關性貧血：

PNH是一種由於體細胞Xp22.1上PIG-A基因突變導致的獲得性造血乾細胞克隆性疾病，其治療以保護PNH克隆、減少補體攻擊和破壞、減輕溶血為目的，急性發作時可選用糖皮質激素穩定細胞膜，有效的疾病緩解治療策略是補體抑製療法(依庫珠單抗)和造血乾細胞移植。在使用依庫珠單抗治療時，部分患者貧血會持續存在，骨髓衰竭是主要原因，可以適當補充外源性EPO。在PNH積極治療後仍然存在嚴重貧血的患者，可使用rHu EPO，劑量為4 000～6 000 U，每日或隔日皮下注射。

5．rHu EPO治療LGL相關性貧血：

LGL是一組以胞質中含有嗜苯胺藍顆粒的淋巴細胞克隆性增殖為特徵的疾病，外周血表現為大顆粒淋巴細胞持續增多，並可伴有貧血、中性粒細胞減少及血小板減少。約2/3的患者在疾病過程中出現反覆感染、貧血等，並常伴有自身免疫異常。我國患者合併LGL多見，IST是其一線治療方案，當治療效果不佳時，EPO可作為輔助用藥與IST合用，改善患者貧血。合併PRCA者，rHu EPO劑量及用法參考PRCA中應用。

6．rHu EPO治療PMF相關性貧血：

PMF是原因不明的骨髓瀰漫性纖維組織增生症，以髓外造血、不同程度的骨質硬化、骨髓乾抽、活檢證實為纖維組織增生為特徵，逐漸發展為骨髓衰竭，貧血則是PMF伴骨髓衰竭患者的主要表現，當Hb<100 g/L時應開始針對貧血的治療。目前用於PMF貧血的藥物有腎上腺糖皮質激素、雄激素、EPO和免疫調節劑，但所有這些藥物均有不足之處，目前尚無前瞻性臨床試驗。一項薈萃分析的結論，EPO治療PMF貧血的有效率為30%～40%，對於血清EPO<100 U/L的貧血患者療效更好，常用劑量為rHu EPO 30 000～50 000 U/周。

EPO治療中的相關問題

EPO的臨床應用改善了患者的貧血狀況、提高了患者的生活品質、甚至延長了患者的生存時間。但是，EPO治療中也會產生一些不良反應，最常見的有高血壓、頭痛、四肢痛、眩暈、高黏滯綜合征等。此外，EPO的低反應性也是治療中的另一個重要問題。導致療效不好的主要原因為EPO劑量不足、疾病自身的特性以及EPO抗體的產生。有研究發現在輸血依賴的MDS患者中，高劑量的EPO(60 000～80 000 U)能取得更好的療效，因此，在常規劑量療效不佳、血清EPO水準不低的患者中，還需要前瞻性研究來確定加大劑量的效果與安全性。

隨著rHu EPO在臨床的廣泛應用，EPO抗體介導的PRCA的病例在全球範圍內增多並備受關注。它是指在rHu EPO治療過程中出現的進行性或驟降的嚴重貧血。由於紅細胞生成幾乎完全停滯，網織紅細胞極其低下，Hb每周下降>10 g/L。該併發症發生於應用rHu EPO數周後，患者往往有皮膚或全身過敏的反應，血清中存在抗EPO抗體，而骨髓穿刺檢查細胞形態正常，有核紅細胞<5%，紅細胞成熟明顯受抑。當發生rHu EPO相關PRCA時，首先停用rHu EPO，可使用腎上腺糖皮質激素和(或)CTX、CSA治療。EPO相關PRCA的病例報導常見於rHu EPO使用早期，多為腎性貧血患者使用後引起，且給葯途徑均為皮下注射。進一步研究發現，rHu EPO的佐劑如蛋白穩定劑及活塞橡膠的預充液與此不良反應密切相關，隨著這些問題的解決，rHu EPO抗體引起的PRCA已少有發生。

綜上所述，EPO在骨髓衰竭性疾病，尤其是在MDS以及AA中的應用中取得較好的療效並達成共識。在原發性骨髓纖維化晚期貧血患者中也有一定的療效。在LGL以及PRCA這兩種免疫因素佔主要作用的疾病中，可作為IST的輔助用藥改善貧血。對於PNH，可作為清除PNH克隆後的輔助治療，促進紅系造血。由於EPO治療在諸多骨髓衰竭性疾病的循證醫學證據尚有不足，仍需開展前瞻性臨床研究，本共識僅作參考。

委員會成員

執筆人：佟紅艷(浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科)；金潔(浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科)

審稿人：吳德沛(蘇州大學附屬第一醫院血液科)

參加共識討論的專家(按姓氏筆畫排序)：牛挺(四川大學華西醫院血液科)；烏慶超(青島市海慈醫院血液科)；方美雲(大連醫科大學附屬第一醫院血液科)；王順清(廣州市第一醫院血液科)；王化泉(天津醫科大學總醫院血液科)；付斌(中南大學湘雅醫院血液科)；江明(新疆醫科大學第一附屬醫院血液科)；任金海(河北醫科大學第二附屬醫院血液科)；任艷玲(浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科)；劉欣(安徽省立醫院血液科)；劉輝(北京醫院血液科)；劉容容(廣西醫科大學第一附屬醫院血液科)；吳德沛(蘇州大學附屬第一醫院血液科)；張連生(蘭州大學第二醫院血液科)；邵宗鴻(天津醫科大學總醫院血液科)；佟紅艷(浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科)；李文倩(青海省人民醫院血液科)；李莉娟(蘭州大學第二醫院血液科)；楊嵐(空軍軍醫大學第一附屬醫院血液科)；何廣勝(江蘇省人民醫院血液科)；宋強(山東大學齊魯醫院血液科)；杜欣(廣東省人民醫院血液科)；李靜(西安交通大學第一附屬醫院血液科)；李燕(新疆維吾爾自治區人民醫院)；李乃農(福建醫科大學協和醫院)；李麗娟(天津醫科大學總醫院血液科)；李德鵬(徐州醫科大學附屬醫院血液科)；楊波(山西醫科大學附屬二院血液科)；吳俁(四川大學華西醫院血液科)；張鳳奎(中國醫學科學院血液病醫院血液科)；陳麗梅(西安交通大學第一附屬醫院血液科)；陳彤(復旦大學附屬華山醫院)；張蘇江(上海瑞金醫院血液科)；陳苗(北京協和醫院血液科)；苗瞄(蘇州大學附屬第一醫院血液科)；金潔(浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科)；金成豪(江西省人民醫院血液科)；林聖雲(浙江省中醫院血液科)；林麗娥(海南省人民醫院血液科)；林贈華(南通大學附屬醫院血液科)；鄭波(寧夏醫科大學總醫院血液科)；鄭以州(中國醫學科學院血液病醫院血液科)；孟凡凱(華中科技大學附屬同濟醫院血液科)；趙明峰(天津市第一中心醫院血液科)；趙謝蘭(中南大學湘雅醫院血液科)；侯健(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院血液科)；施均(中國醫學科學院血液病醫院血液科)；薑中興(鄭州大學附屬第一醫院血液科)；洪梅(華中科技大學附屬協和醫院血液科)；賈晉松(北京大學人民醫院血液科)；高曉寧(解放軍總醫院血液科)；常春康(上海市第六人民醫院血液科)；梁愛斌(同濟大學附屬同濟醫院血液科)；董寶俠(第四軍醫大學西京醫院血液科)；韓冰(北京協和醫院血液科)；曾雲(昆明醫科大學第一附屬醫院血液科)；賴永榕(廣西醫科大學第一附屬醫院血液科)；慕俐君(大連醫科大學附屬第二醫院血液科)；譚獲(廣州醫學院第一附屬醫院血液科)；戴敏(南方醫科大學南方醫院血液科)