許多腫瘤免疫治療方法從實驗已經進入臨床，而且，如今免疫治療明星方案抗PD1/PDL1抗體、CART細胞療法早已成為腫瘤治療的藥物。
然而，上述的免疫療法也存在這樣或者那樣的不足，比如抗PD1/PDL1抗體只能針對部分患者有效，目前上市的CART療法也只針對部分血液腫瘤並且價格極其昂貴。因此，開發新的腫瘤免疫治療方法也相當迫切。
▲研究者們在《科學-轉化醫學》上面發表的文章（圖片來自Science）
近日，一組來自斯坦福大學醫學院的研究人員在《科學》雜誌旗下著名學術期刊《科學-轉化醫學》發表一篇重磅研究文章，研究者們將微量兩種免疫刺激劑直接注射到90隻小鼠的實體瘤中，有效的消除了87隻小鼠體內所有的癌症痕跡，為腫瘤免疫治療帶來了新的動力。
?剎車和油門?
眾所周知，T細胞的完全活化依靠「雙信號」系統調控：第一信號來自其TCR（T細胞受體）與MHC（主要組織相容性複合體）的特異性結合，即T細胞對抗原識別；第二信號來自協同刺激分子，即抗原遞呈細胞（APC）表達的協同刺激分子與T細胞表面的相應受體或配體相互作用介導的信號。
▲T細胞共刺激及共抑製通路（圖片來自Kathleen M. Mahoney et al. Nat. Rev. Drug. Dis.2015）
而這第二信號來自協同刺激分子就包括兩種：
第一種就是抑製性的（所謂的負性共刺激分子），比如此外為保證T細胞不被過度刺激，還有調節T細胞的負性共刺激分子，比如有CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路，主要是為了防止T細胞過度激活進而傷及其他正常組織；這就好比是汽車的「剎車」系統，免得汽車開太快；當然，糟糕的是，腫瘤細胞也學會了這一招，也變出一個這種抑製性信號通路來，從而抑製了T細胞的追殺；因此，科學家針對這一點，採用單抗來阻斷PD-1／PD-L1，這樣一來就相當於給T細胞鬆了剎車，能夠讓T細胞繼續殺傷腫瘤細胞。
第二種就是激活性的（所謂的正性共刺激分子），即能夠刺激T細胞激活的分子，比如有OX40、4-1BB等；這就好比是汽車的「油門」系統，可以使汽車加快行駛。
?這篇研究?
明白了上面的「剎車」和「油門」之後，來看看由斯坦福大學的Ronald Levy教授長官的研究團隊在《Science Translational Medicine》上面發表的論文，應該就非常容易理解了。
▲長官這項研究的斯坦福大學的Ronald Levy教授，他也是癌症免疫療法領域的先驅，他實驗室中的研究導致了第一個被批準用於人類抗癌治療的單克隆抗體—利妥昔單抗的誕生（圖片來自網路）
研究者們採用一種叫做「CpG寡核苷酸」（CpG oligonucleotide）的DNA短鏈（TLR9的配體），注射到小鼠的腫瘤部位，然後來觀察各種免疫細胞的反應。
結果竟然發現，CpG寡核苷酸能夠增加CD4陽性T細胞表面的OX40的表達，前面也講了，OX40是一個正性共刺激分子，能夠激活T細胞，相當於「油門」。
▲體內實驗也表明CpG寡核苷酸誘導CD4 T細胞中OX40的表達，左邊為對照組，右邊的小鼠注射CpG之後，在腫瘤部位OX40明顯增多（紅色）（圖片來自Sci.Transl. Med）
研究者們相當高興，這個CpG寡核苷酸是個好東西，為何？因為它能夠誘導CD4陽性T細胞表面的OX40的表達，而OX40信號通路則相當於T細胞的「油門」，能夠有效地刺激T細胞的活性。
因此，研究者們接下來就想看看這兩個東西聯合在一起，能不能消滅腫瘤呢？
?免疫療法也流行聯合?
眾人拾材火焰高，十雙筷子折不斷，這說明了聯合的力量！
把CpG和OX40聯合起來，看看對腫瘤細胞的清除能力，這正是斯坦福大學的研究者接下來要做的。
▲CpG寡核和anti-OX40抗體聯合治療讓荷瘤小鼠的生存率幾乎是100%（圖片來自Sci.Transl. Med）
研究者們把CpG寡核苷酸（每隻小鼠每天注射50ug）和anti-OX40抗體（每隻小鼠每天注射4ug）聯合治療荷瘤小鼠，結果生存率幾乎100%。而其他各組，包括單獨使用CpG，或者單獨使用anti-OX40抗體，均不能有效治療小鼠的腫瘤。
當然，研究者們還更進一步，在自發（自然發生）腫瘤小鼠模型（與人類腫瘤更為接近）中來實驗，結果也顯示出顯著的治療效果。
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