腸系膜與克羅恩病的關係

腸系膜是將腸道固定於後腹膜腔的結締組織膜，在維持腸道生理功能方面發揮重要作用。炎症性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種消化道慢性非特異性炎性疾病，其病因和發病機制仍未完全明確。腸系膜在克羅恩病（Crohn』s disease，CD）時出現特徵性病理改變如匍匐性脂肪，並影響疾病進程。

炎症性腸病（IBD）是一種累及消化道的慢性非特異性炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（CD）。近年來，IBD發病率逐年增加，但其病因和發病機制仍未完全明確。目前研究認為，IBD是由遺傳、環境、腸道菌群失衡、腸上皮屏障缺陷等多種因素共同參與，導致腸黏膜免疫系統異常應答引起的炎性疾病。腸系膜是一種重要的人體組織器官，參與腸道局部消化、能量代謝、免疫等，發揮重要生理效應。CD患者的腸系膜發生特徵性病理改變，並影響疾病進程。本文就腸系膜與CD的關係及其可能機制作一綜述。

一

腸系膜的解剖和功能

腸系膜是一種連續的結締組織膜，屬於腹膜外器官。其將腸道固定於後腹膜腔內，可分為小腸系膜、右半結腸系膜、橫結腸系膜、左半結腸系膜、乙狀結腸系膜和直腸系膜。末端迴腸系膜與右半結腸系膜在回盲部腸系膜匯合，右半結腸系膜與橫結腸系膜匯合處為肝曲，橫結腸系膜與左半結腸系膜在脾曲腸系膜處匯合。腸系膜主要由脂肪組織、淋巴組織、纖維組織、動脈和靜脈血管、神經系統、腸系膜淋巴結（mesenteric lymph node，MLN）等組成，參與腸道局部消化生理、能量代謝、免疫、營養、發育、內分泌調節等功能。

腸系膜脂肪組織（mesenteric adipose tissue，MAT）主要是由白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）包繞形成，是最具生物活性的脂肪沉積物之一，可能與慢性炎症相關，可促進局部或全身炎症反應。生理狀態下，WAT主要由脂肪細胞、前脂肪細胞、巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞、白細胞、乾細胞等組成，參與能量代謝和局部免疫功能，可分泌促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-1、IL-8和抗炎細胞因子如IL-4、IL-10。此外，MAT還具有內分泌功能，可分泌脂肪細胞因子如瘦素、脂聯素以及趨化因子等。豐富的淋巴網路佔據腸系膜結締組織的各個層次，其位於腹膜化的腸系膜表面0.1 mm以內並以平均間隔0.17 mm的距離分布，在手術中特別容易受損。

二

腸系膜病理

腸系膜與鄰近器官間的多層次和連續性結構為維持穩態提供了平台，但同時也成為疾病傳播路徑。腸系膜疾病可分為原發性和繼發性兩類，前者包括結構異常引起的病變（腸系膜扭轉、先天性腸旋轉不良、腸系膜缺損引起的腸內疝等）、血管性病變（動脈栓塞、靜脈栓塞）、腸系膜囊腫、原發性腫瘤、淋巴系統病變（淋巴管炎、淋巴管擴張和堵塞、淋巴結炎等）、硬化性腸系膜炎、脂膜炎等，後者包括腫瘤轉移、CD、代謝性疾病（肥胖、糖尿病）、動脈硬化等。

三

腸系膜與CD

1． CD腸系膜病理

CD患者的腸系膜可出現血管增生、擴張、扭曲變形，腸系膜膿腫、脂膜炎，脂肪肥厚、堆積形成「匍匐性脂肪」（creeping fat），腸壁與腸系膜黏連、瘺管形成、囊腫，腸系膜周圍炎性滲出等病理改變。腸系膜淋巴系統亦可發生病理改變，包括淋巴管炎、新生淋巴管生長浸潤、淋巴管擴張和堵塞、淋巴結腫大、細菌移位、淋巴結感染等。「匍匐性脂肪」是CD患者MAT的特徵性變化，表現為脂肪肥厚，炎症腸管周圍有大量異位脂肪包裹，覆蓋約50%的小腸和結直腸表面。此種改變與腸黏膜炎症有密切聯繫。

2．MAT與CD

早年研究已發現CD患者的肥厚MAT可通過合成、分泌TNF-α參與炎症反應。CD患者的MAT中有大量炎症細胞浸潤，包括CD68+單核巨噬細胞、CD3+T細胞、CD20+B細胞。有研究建立了存在匍匐性脂肪的小鼠重度結腸炎模型，發現與對照組小鼠的正常MAT相比，匍匐性脂肪合成功能降低，三醯甘油和脂肪細胞明顯減少，脂肪標記物（激素敏感性脂肪酶、圍脂滴蛋白）、脂肪細胞因子（瘦素、脂聯素）表達下調，促炎細胞因子、纖維性標記物表達增多，參與腸黏膜炎症反應。此種脂肪組織功能的特徵性改變亦發生於CD患者的匍匐性脂肪中，CD患者還可出現脂肪細胞體積變小的表現。MAT是CD疾病活動性指標C反應蛋白（CRP）的重要來源，脂肪細胞產生大量CRP 可能是由局部炎症和細菌移位所觸發。CD患者MAT 中的細菌移位可能涉及以下機制: 腸黏膜屏障損傷，大量細菌抗原被吸收; 前脂肪細胞可分化為巨噬細胞吞噬細菌，脂肪細胞表達Toll樣受體2（TLR2）、TLR4、NOD等識別細菌抗原; 腸黏膜內樹突細胞(DC)吞噬細菌抗原並隨血流或淋巴液遷移至腸系膜。綜上，CD患者的MAT 在質和量方面均發生明顯變化，在腸黏膜炎症反應中發揮重要作用。

細胞凋亡機制缺陷在CD發病中起有重要作用。研究發現CD患者MAT中細胞凋亡較對照者減少並與脂肪細胞面積顯著相關，細胞凋亡缺陷可用以解釋CD患者MAT的單一形態學特徵，並參與CD的病理生理學機制。此外，CD患者的MAT還存在自噬活化缺陷，從而參與炎症反應的維持。

CD患者的MAT 中有大量巨噬細胞浸潤，其M1型和M2型功能表型均可由瘦素和脂聯素誘導激活，但以M2型巨噬細胞激活為主，分泌大量IL-6、IL-10、TNF-α。CD患者匍匐性脂肪中的脂肪細胞依賴性微環境中以M2型巨噬細胞佔優勢，提示MAT在CD中可能具有保護、限制腸道炎症的潛能。

四

腸系膜相關研究在CD研究中的價值

腸系膜有豐富的血供和淋巴系統，具有重要生理保護作用，在腹部手術中應予重視。目前認為腸系膜在CD中主要發揮致病效應，然而除促炎介質外，CD患者的MAT 還可分泌抑製性因子如CD163、IL-1受體拮抗劑(IL-1ra) 等，同時存在M2型巨噬細胞聚集，從而可能發揮保護作用。因此，闡明腸系膜在CD 發生、發展中的確切作用及其可能機制具有重要意義。

研究發現與正常對照者相比，CD患者MLN中的CD4+T細胞可產生大量干擾素-γ（IFN-γ）和IL-17，髓系DC可誘導Th1型免疫應答，提示MLN為CD發病的關鍵部位。MLN出現肉芽腫是反映CD疾病嚴重程度的指標之一。研究顯示CD患者MLN肉芽腫的出現與術後內鏡下和臨床複發密切相關，而腸壁內肉芽腫與術後複發無關。新近研究發現MLN 肉芽腫與年輕患者和透壁性炎症顯著相關，與肛周病變、回結腸CD、腸壁內肉芽腫和膿腫、固有肌層和漿膜層纖維化等亦有一定聯繫。

有研究者發現，完全腸內營養可通過恢復脂肪細胞形態，下調促炎因子如TNF-α、瘦素表達減輕活動期CD患者的MAT改變，但確切機制尚不清楚。其作用可能與改變腸道微生態平衡、降低腸腔內抗原濃度、恢復腸黏膜屏障、抑製黏膜內免疫細胞激活等有關。

影像學檢查是發現CD患者腸系膜病變的關鍵，有望作為疾病活動性評估手段。由於腸系膜取材的局限性，對於擬接受手術治療的CD 患者，術中應採集腸系膜進行相關指標（如炎症因子、炎症細胞、脂肪細胞形態和功能、MLN等）檢測，以作為預後預測和相關治療的依據。

五

結語

綜上所述，腸系膜是一種具有重要生理效應的組織器官，在維持腸道生理功能方面發揮重要作用。CD患者的腸系膜發生明顯病理性改變，影響疾病發生、發展。深入研究腸系膜的病理生理學變化，對進一步了解CD的發病機制並提高其臨床診治水準具有重要意義。穿透型與非穿透型CD患者腸系膜病理表現的異同，以及腸系膜炎症通過何種途徑影響腸道黏膜等，均為後續深入研究的方向。

本文摘自：林日添，吳維，劉佔舉. 腸系膜與克羅恩病的關係. 胃腸病學, 2018 (1) :49-51

作者：林日添，吳維，劉佔舉 同濟大學附屬第十人民醫院

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