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腸道細菌-宿主粘膜間的免疫互作

1、腸道菌群與先天免疫系統互作

物理障礙、先天免疫細胞和分子構成了先天免疫系統,這是抵禦病原體感染的第一道防線。在腸道內,嗜中性粒細胞和巨噬細胞通過模式識別受體(PRRs)識別和響應微生物群落的異常變化以調控腸道菌群。PRRs識別微生物相關分子模式(MAMP),主要包括肽聚糖,鞭毛蛋白,脂多糖(LPS)和微生物的核酸結構。一些通過營養發酵的細菌代謝產物也被PRRs識別,如丁酸鹽。

PRRs由Toll樣受體(TLR),NOD樣受體(NLR),RIG-I樣受體(RLR),C型凝集素受體(CLR)。PRRs是先天性免疫系統中不可或缺的成分,研究報導表明,PRRs同時參與適應性免疫反應。本文主要關注2個重要的PRRs亞家族TLR和NLR,這是了解細菌-宿主互動作用的非常典型的例子(圖1)。

2、腸道細菌與粘膜屏障之間的互作

腸道粘膜是一個動態界面,包含上皮單層,它在機構上將腸道相關淋巴組織與共生菌群落分隔。在功能上,腸道粘膜屏障是通過粘液層,腸細胞和緊密連接的協作共同防禦病原體侵入的第一道自然防線。

消化道中的胃酸和蛋白質水解酶消化了進入腸道的大部分病原體。但是,仍然存在一些頑固性細菌,如幽門螺桿菌,它們通過改變周圍環境的pH值,在酸性環境中存活。因此,上皮細胞間形成的緊密連接是防止病原體侵入的直接屏障。然而,一些病原體,例如許多腸桿菌科細菌,可以破壞腸上皮完整性和減少粘液分泌,如鼠傷寒沙門氏菌可引起腹瀉,傷寒和胃腸炎。

此外,粘膜屏障和腸道病原體之間的相互作用需要共生細菌的參與,這不僅有助於抵禦病原體,而且保持粘膜完整性和屏障功能。結腸的內粘液層將菌群與上皮細胞隔離的能力取決於定植的菌群向宿主上皮細胞傳遞信號。

無菌(GF)小鼠的若乾實驗證實了共生細菌的必要性。據報導,腸道接觸細菌是刺激粘液合成的充分途徑。同時,粘液的成熟度和豐度也依賴於腸道細菌。類似的研究發現,在GF小鼠中,即使粘液結構與常規小鼠的相似,小腸粘液也會附著在上皮上,並且結腸內部粘液層可被細菌滲透。此外,GF小鼠的Muc2 O-聚糖水準較低,這可能與負責O-聚糖延伸的糖基轉移酶降低相關。有趣的是,考慮到聚糖是細菌的附著位點和能量來源,Muc2O-糖基化的減少反過來會阻礙細菌定植。

另外,在缺乏共生菌的情況下,腸上皮細胞(IECs)和緊密連接受損。在GF小鼠中,緊密連接蛋白即occludin和zos-1的表達減少。與常規小鼠相比,刷狀緣上的腸上皮細胞的排列更不規則。但是,在乳酸桿菌定居後,微絨毛的排列組織良好。益生菌對腸道屏障的修復功能和益處也在Akk菌中得到證實,其潛在機制可能與調節腸粘液的厚度以維持腸屏障的完整性有關。

3、TLRs與菌群互作

包括由上皮細胞表達的TLR在內的模式識別受體(PRRs),可以識別共生細菌的MAMPs並調節共生菌和宿主之間的互作。宿主的微生物群組成受到TLRs及其接頭蛋白狀態的影響。TLR信號傳導缺陷和內源性微生物群紊亂引起的異常免疫反應是造成IBD患者炎症和組織損傷持續存在的主要因素之一。

迄今為止,已經確定了13種不同的TLR。據報導,在抗生素處理的小鼠中TLR表達會呈現不同的變化,也表明TLRs之間的功能差異。

因此,上述結果意味著在TLR上存在精確的MAMP識別機制以確保對細菌的準確反應。同時,腸道病原體和共生細菌的組成和活性也受TLR信號調節。最重要的是,在MAMP識別中彼此協作的不同TLR以相對獨立的方式與腸道菌相互作用。

4、NLRs與菌群互作

NLR位於細胞質中。NOD樣受體對於識別細菌以調控健康的腸道微環境必不可少。多項研究表明,缺乏NOD1,NOD2或NLPR6的小鼠的細菌組成發生改變。

在NLRs中,NOD1和NOD2是最先鑒定的,在病原體識別中發揮重要作用。相反,腸道菌群組成的改變和易位可以調節NOD1和NOD2的信號傳導。在粘膜免疫系統中,NOD1和NOD2與配體結合,激活與受體相互作用蛋白家族2和NF-κB通路。

據報導,NOD1識別革蘭氏陰性菌的d-谷氨醯內消旋-二氨基,NOD2識別胞壁醯二肽(肽聚糖的代謝物)。非侵入性幽門螺桿菌感染依賴於NOD2信號傳導。研究表明,NOD1對於防止非侵襲性艱難梭菌和Spi1缺陷型沙門氏菌突變體感染是必不可少的。在缺乏NOD2的情況下,擬桿菌(Bacteroidesvulgatus)增加、炎症反應加劇、杯狀細胞功能障礙和炎性基因異常表達。

由於許多PRRs在免疫應答中發揮複雜、且矛盾的作用,因此有必要探索大多數PPRs在不同微環境下的基本識別機制,以及他們之間如何相互作用將共生菌從有害細菌中區分開來,以維持腸道動態平衡。總之,大多數PPR缺陷導致細菌群體組成異常。健康的先天免疫系統有助於腸道菌組成的優化,先天免疫系統的失調可能導致腸道菌群紊亂,可能導致疾病。

5、腸道菌群與適應性免疫系統的互作

通常,適應性免疫在病原體感染後幾天開始,併產生與先天免疫系統配合的細胞因子和特異性抗體,以防止隨後的病原體入侵。T細胞和B細胞是參與適應性免疫應答的2種主要免疫細胞。在適應性免疫應答期間,會進一步誘導記憶性T和B細胞產生二次免疫應答。

在腸道中,病原體和共生菌都是誘導適應性免疫應答的有效刺激物。相反,適應性免疫系統也是抵抗病原體入侵和調節共生菌群的有力武器。適應性免疫系統的損害可能導致腸道菌群異常和失衡。本章節重點討論菌群變化和適應性免疫反應的雙向效應,包括T細胞分化和分泌性免疫球蛋白A(SIgA)的分泌。

細菌和Th1,Th2 , Th17, Treg的細胞分化和細胞毒性淋巴細胞是通過細胞因子產生來調節適應性免疫應答的主要效應T細胞。Th17細胞產生促炎細胞因子,如IL-17,IL-21和IL-22,以增強炎症。Treg細胞分泌抗炎細胞因子IL-10以減輕炎症。Th17和Treg細胞分化之間的動態平衡是通過調節細胞因子如IL-6,IL-21和IL-2介導的。

在腸道內,一些細菌或某些已知的細菌混合物可影響T細胞的生成和分化。最近的研究表明SFB誘導Th17細胞在固有層的局部分化。幾個團隊也研究了梭菌定殖對T細胞分化的影響,發現梭狀芽胞桿菌(Clostridia)可誘導Treg細胞的擴增以抑製結腸炎小鼠的炎症反應。此外,細菌產物如多糖也可影響T細胞分化。來自脆弱類桿菌的多糖A(PSA)促進Treg細胞分泌,抑製Th17活性以增強其腸道定植。

此外,T細胞的缺乏也會引起菌群的改變。據報導,Dishevelled1(Dvl-1)是Wnt/β-catenin途徑的重要蛋白質,其控制T細胞祖細胞的增殖並調節T細胞發育和Treg細胞活化。在Dvl-1敲除小鼠中,通過促進機會性病原體生長,例如螺桿菌(Helicobactermastomyrinus)和抑製共生菌生來改變腸道細菌組成。

基於上述研究,可以推測調節T細胞分化是腸道共生菌在腸道內維持自身生存的機制。同時,T細胞的正常發育和分化對微生物群落的塑造也發揮作用,並且是維持腸道微生物體內平衡所需的。(圖2)

6、腸道菌與SIgA分泌的關係

SIgA是腸道粘膜中最豐富的抗體。它由IgA二聚體和分泌成分(聚合型免疫球蛋白受體衍生多肽)組成,這個分泌組分由腸細胞分泌以穩定SIgA的結構並將SIgA固定在粘液上。PP和MLN的淋巴結是SIgA的主要分泌部位。一般來說,大多數SIgA的產生依賴於T細胞。

細菌抗原刺激時,PP中的IgA+B細胞通過淋巴細胞歸巢轉移至腸基質層以產生IgA並將其分泌至腸腔中。SIgA可以聚集潛在的和侵入性病原體,通過腸蠕動和粘膜纖毛運動來促進病原體的清除。然而,SIgA將共生菌與有害菌區分的機制仍不清楚,需要更多的研究來探索潛在的途徑。

目前,一項深入研究發現IgA介導的腸內穩態和細菌組成的改變是由腸道T細胞中的MyD88信號引導的。此外,限制腸道共生菌的生長和炎症反應並維持其多樣性可能是IgA調節細菌穩態的兩種潛在機制。

原文出處:Nutrients mediateintestinal bacteria-mucosal immune crosstalk(2018-01,Frontiers in Immunology)


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