這幾款抗癌新葯，為何可以對付不同癌症？

近兩年，圍繞一個基因突變研發的三款新葯，給人留下了深刻的印象。

這個基因的名字叫 TRK ，第一款新葯是Loxo Oncology公司的Larotrectinib，代號LOXO-101，第二款是它的姐妹LOXO-195，第三款是Ignyta公司的Entrectinib，代號RXDX-101。

這三款新葯有一個共同點，都是針對 TRK突變 的患者研製的。今天我們就來聊一聊，看看它們究竟神奇在哪裡？既然說的是TRK靶向葯，我們就從TRK基因聊起:

初識TRK基因

TRK的學名比較拗口，叫做「原肌球蛋白受體激酶」，是一類神經生長因子受體，由高度同源性TrkA、TrkB、TrkC組成，分別由NTRK1、NTRK2、NTRK3編碼。

TRK激酶與細胞增殖、分化、代謝、凋亡等密切相關。類似於ALK基因，它既有融合突變，也有點位突變。TRK融合是腫瘤的驅動基因，也是治療的主要靶點。

圖1 TRK信號通路

俗話說，真理總掌握在少數人手上。但在腫瘤的領域，成為非主流卻是寂寞的。因為，非主流意味著研究少、藥物少、關注少，而TRK基因就屬於非主流，在常見癌種裡罕見，在罕見癌種裡常見。

據統計，在11116名所有類型的癌症患者中，TRK融合的發生率只有0.21%，其中膠質母細胞瘤中的比例最高，達到2.8%。在美國癌症患者中，每年檢出約1500-5000例TRK融合的患者。當然，雖然比例小，但它也很分散，在成人和兒童的多種癌症類型中均發現TRK融合。

NTRK/TRK融合可以用NGS、FISH或IHC三種方法檢測。

TRK新葯閃耀醫學大會

在2017年ASCO年會上，LOXO-101橫空出世，驚艷世人！從公布的數據看，這款新葯具有以下三個特點:

? 第一，有效率高達76%，包括12%的患者腫瘤完全消失!（圖2）

? 第二，療效具有廣譜性，有效治療17種腫瘤，且兒童和成年人都可以用。

? 第三，精準靶向TRK，對付融合突變，安全性和耐受性都很好，毒副作用小。

圖2 LOXO-101對TRK融合患者的療效瀑布圖

在2018年ASCO年會上，RXDX-101驚艷亮相！從公布的數據看，這款新葯具有以下四個特點:

? 第一，有效率高達100%，緩解迅速且持續時間長，當然TRK樣本數不多。（圖3）

? 第二，療效具有廣譜性，在多種腫瘤和融合類型中觀察到緩解。

? 第三，靶向ALK、ROS1、TRK，對付各種融合突變，安全性和耐受性都很好，毒副作用小。

? 第四，對腦部病灶仍然有效。已知疾病累及腦部的8例患者中有5例有效，且有患者腦部病灶完全消失。

圖3 RXDX-101對TRK融合患者的療

TRK融合突變的患者使用第一代TRK靶向葯（比如LOXO-101、RXDX-101）後會耐葯，耐葯的機制主要是TRK激酶區突變，能克服TRK突變的下一代靶向葯也開始閃亮登場。

在這方面，Loxo Oncology公司又先人一步，其研發的新葯LOXO-195就是專門用來對付TRK突變的。

與第一代TRK靶向葯相比，第二代TRK靶向葯處於研發早期，初具以下兩個特點:

? 第一，能抑製部分TRK激酶區突變，有可能解決第一代TRK抑製劑的耐葯問題。

? 第二，在2例經LOXO-101治療後耐葯的患者身上見到了良好的效果。

鑒於LOXO-101在臨床試驗中的優異表現，2016年7月13日被FDA授予突破性藥物資格。

2018年5月29日，美國FDA接受其上市申請，並授予優先審評資格，預計2018年下半年就會被批準上市。此外，LOXO-195也獲得FDA批準開展臨床試驗，令人期待。

對於EGFR、ALK、ROS1等敏感突變，優先使用對應靶向藥物已經成為醫生和患者們的共識。

EGFR和ALK突變肺癌患者，靶向治療後平均生存期已經接近或超過5年，很多人長期存活。

小編相信，隨著越來越多新葯的出現，TRK突變患者也能活得越來越久，越來越好，期待這一天早日到來！

參考文獻

1.https://www.loxooncology.com/docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf.

2. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018; 378:731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448.

3. Drilon A, Siena S, Ou SHI, et al. Safety and antitumor activity of the multi-targeted pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib (RXDX-101): combined results from two phase 1 trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1237.

4. https://www.loxooncology.com/pipeline/loxo-195.

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