肝組織病理學檢查在藥物性肝損傷診治中的意義

首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病研究中心

國家消化系統疾病臨床醫學研究中心

DILI病理形態特點由肝小葉結構及藥物代謝特點決定

肝腺泡將經典小葉分為3帶，靠近匯管區為1帶，靠近小葉中心中央靜脈者為3帶，2帶介於二者之間，因3帶肝細胞遠離營養（氧）中心，缺血、缺氧及藥物、毒物等理化因素更容易損傷3帶肝細胞。因此DILI常出現小葉中心性（3帶）炎症壞死。

除上述解剖因素外，藥物的生物轉化主要發生於肝腺泡3帶，這是因為代謝藥物的細胞色素P450酶系（藥物代謝Ⅰ、Ⅱ相反應酶）主要表達於3帶肝細胞的微粒體和滑面內質網。已知大部分藥物為不易從體內排出的脂溶性化合物，需通過氧化或羥化作用提高其溶解度，轉化為易從尿或膽汁中排出的水溶性化合物。此過程主要是經細胞色素P450酶系介導，藥物在生物轉化過程中有的可形成對肝臟有毒性的化合物、半抗原或引起免疫反應，不但損傷肝細胞，還可傷及各級膽管上皮細胞或血管內皮及肝竇內皮細胞。

DILI病理特點複雜多樣，小葉中心3帶壞死明顯，炎症反應輕，是DILI的重要特點之一，根據病變累及範圍，可表現為點灶狀壞死、融合壞死、橋接壞死、甚至多小葉壞死等。肝細胞壞死伴有小葉中心性肝細胞淤膽、毛細膽管膽栓及Kuffper細胞淤膽時，稱為急性淤膽性肝炎，是DILI臨床出現轉氨酶升高及黃疸的病理形態學基礎。多數特異質性DILI，病理表現為匯管區疏鬆水腫為主，混合性炎性細胞浸潤，無或僅有輕微界面炎，如匯管區炎性細胞浸潤及界面炎明顯時需要與急性發作的自身免疫性肝炎（AIH）相鑒別。

DILI具有主要損傷模式，由藥物損傷靶點決定

2014年Kleiner 等進行的一項研究納入249例DILI患者，經統一的組織病理學評價後歸納為18大類組織學特點，其中有5種為最主要的病理損傷模式，即急性肝炎型、慢性肝炎型、急性膽汁淤積型、慢性膽汁淤積型、膽汁淤積性肝炎型，共佔全部病例的83%。在國內，王泰齡教授等回顧性總結了中日友好醫院11年間肝穿刺病理學確診的590例DILI病例中，病理損傷模式同樣以上述5種病理類型為主，共佔91%（尚未發表）。上述研究顯示了DILI具有主要病理損傷模式。

DILI的主要損傷模式是由藥物的損傷靶點決定的。藥物及其代謝產物主要損傷靶點包括：肝細胞、膽管上皮及血管內皮細胞。不同的損傷模式為不同的靶點損傷及損傷程度的排列組合。如前所述，急性肝炎型為肝細胞炎症壞死，多見於小葉中心3帶。慢性肝炎型可發生於多次反覆服用致肝損傷藥物後，形態特點與慢性病毒性肝炎相似，匯管區擴大，單個核細胞浸潤，伴/不伴淋巴細胞性界面炎。急性膽汁淤積型標誌性特點為毛細膽管淤膽。慢性膽汁淤積型主要表現為膽管的慢性損傷或小膽管消失，匯管區間質內單個核細胞浸潤，匯管區周圍細膽管反應增生、界面炎及纖維化可較明顯，重者匯管區纖維化擴大相連，形成膽汁性肝纖維化，以致膽汁性肝硬化。急性膽汁淤積型肝炎可見以3帶肝毛細膽管淤膽伴肝細胞變性、點灶狀或融合性/橋接壞死。

肝組織病理學改變程度是決定DILI嚴重程度的基礎

以急性肝細胞損傷型DILI為例，輕度小葉性肝炎可見點灶狀壞死；中度小葉性肝炎，網狀支架染色可顯示融合性壞死，有的伴橋接壞死帶（圖1）；重度者可見明顯橋接壞死，或多小葉壞死。前者（輕度或中度）修復方式主要為肝細胞分裂，後者（重度）常伴有肝臟前體細胞再生，即Hering管處前體細胞增生，並向肝細胞及膽管上皮分化。

以急性淤膽型肝炎為例，膽汁淤積輕者，需要在高倍鏡下仔細尋找才能發現肝細胞淤膽及毛細膽管膽栓，膽汁淤積主要位於肝腺泡3帶；膽汁淤積重者，低倍鏡下毛細膽管很容易發現，膽汁淤積可發生於肝腺泡3帶、2帶甚或1帶。

肝臟病理學就是根據病變範圍及損傷程度、再生方式來判斷肝臟損傷的嚴重程度，這決定了DILI的臨床嚴重程度。

肝組織病理學特徵有助於鑒別DILI與AIH

AIH的組織學特點主要為匯管區淋巴細胞和（或）漿細胞浸潤、界面炎及玫瑰花結樣結構。AIH肝活組織檢查匯管區炎症多為慢性炎症，即以單個核細胞及淋巴、漿細胞為主，當漿細胞浸潤較為明顯時，更符合AIH的診斷；相反，DILI主要表現為匯管區急性炎症反應，即匯管區疏鬆水腫，混合性炎性細胞浸潤（圖2）。以上就匯管區炎性細胞浸潤的性質來區別，還可以根據匯管區炎症程度來進行鑒別：匯管區炎症、界面炎和小葉內炎症重者更支持診斷AIH，膽汁淤積明顯者則更傾向診斷DILI。

值得注意的是，在臨床實踐中存在單純依靠病理學特點難於確切區分AIH或DILI的情況，此時需要密切結合臨床、免疫學及臨床經過甚至對試驗性免疫抑製治療的反應綜合判斷，這樣才能最大程度減少誤診誤治率。

組織病理學觀察對甄別及發現小膽管損傷或膽管消失很重要

DILI是導致膽汁淤積的重要原因之一，如果小膽管破壞嚴重、甚至消失，則可發展為膽管消失綜合征（vanishing bile duct syndrome, VBDS），VBDS預後差，早期明確診斷至關重要。儘管臨床上均表現膽汁淤積、ALP升高及不同程度的黃疸，但僅依靠臨床指標很難明確黃疸發生的部位：肝細胞、毛細膽管或小膽管。組織病理學觀察是甄別藥物導致的慢性小膽管損傷及慢性小膽管缺失的金標準，尚未發現臨床指標能替代肝組織穿刺早期反應膽管損傷程度。急性膽汁淤積型肝炎病程中出現膽管損傷，是可能出現VBDS的早期預警標誌。Bonkovsky等納入363例DILI病例的研究發現，26例（7%）發生膽管損傷，其中14例(＞50%)符合VBDS診斷標準，臨床多表現為嚴重的淤膽性肝炎，容易慢性化、死亡或肝衰竭。暫無研究表明某類藥物可逆轉VBDS，但早期發現並根據病情使用免疫抑製劑治療，可能阻止病情惡化。

組織病理學觀察有助於識別藥物導致的血管損傷及其程度

藥物損傷靶點除上述肝細胞及膽管上皮外，還包括肝竇或門靜脈小支血管內皮細胞。肝血管損傷型DILI無法用R值體現。DILI的血竇或血管損傷源於內皮的損傷，表現為肝竇內皮腫脹、掀起、內皮下炎性細胞浸潤，或致局部肝竇擴張伴/不伴出血，形成肝紫癜，即紫癜性肝病。有的可致門靜脈小支閉塞從而導致非肝硬化性門靜脈高壓症。

肝小靜脈內皮損傷、內皮下纖維素形成阻塞肝臟迴流，即肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞症。組織病理學觀察有助於識別藥物導致的血管損傷及其程度，及時治療以阻斷疾病進展。

肝活組織檢查的局限性

儘管肝臟病理對明確DILI損傷模式及嚴重程度至關重要，但DILI肝臟組織學病變常與其他肝臟疾病有相似或重疊之處，病理形態特點必須密切結合臨床表現及肝功能生化演變綜合判斷。詳細詢問患者病史及用藥史，系統總結患者肝功能生化動態演變，確定與肝活組織檢查取樣時間點的關係，及時隨訪患者的預後，通過將臨床與病理密切結合，提高診斷正確率。

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引證本文：楊瑞園， 趙新顏. 肝組織病理學檢查在藥物性肝損傷診治中的意義［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(6): 1172-1175.