【繼教園地】過敏進程是治療過敏性哮喘的新途徑

支氣管哮喘（哮喘）是一種常見的慢性氣道疾病，以氣道炎症、氣道高反應性和氣道重塑為主要臨床特徵。近30年來，過敏性哮喘和變態反應（過敏症）發病率呈增高趨勢。過敏症並非相互獨立存在，常以特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）作為首發疾病，通過"皮膚-消化道-呼吸道"致敏模式，介導食物過敏、過敏性鼻炎（變應性鼻炎）和過敏性哮喘等過敏症的發生發展，這稱為過敏進程（atopic march）。AD（濕疹）皮損可引起全身多器官免疫炎症激活，其中上皮細胞源性炎症因子可能是促進AD發展為食物過敏和哮喘的關鍵因素。過敏進程或將成為預測、預防乃至治療過敏性哮喘的新途徑。本文將對過敏進程的概念、從AD到過敏性哮喘的發病機制及臨床意義綜述如下。

一、過敏進程的概念

臨床上，超過50%的兒童可同時或序貫出現各類過敏症，並常累及皮膚、胃腸道、鼻腔、支氣管等全身多個部位。流行病學調查顯示，早年罹患AD常預示未來會發生其他過敏症，主要表現為從嬰幼兒濕疹、食物過敏，逐漸發展為過敏性鼻炎、過敏性哮喘，該現象被稱為過敏進程。

全球兒童AD發病率高達10%~20%，其中嬰幼兒發病率佔85%~90%，成年發病率僅1%~3%。約40%的兒童食物過敏與AD同時發生，且食物過敏發病率常於2歲內達到高峰，成年期則驟降至1%~2%。AD與食物過敏呈低齡發病，提示其可能是過敏進程的上遊疾病。隨著病情進展，逾2/3的AD患者出現過敏性鼻炎，1/3的AD患者進展為哮喘。過敏事件序貫發生，揭示了從皮膚、消化道炎症向氣道炎症的發展歷程，這為研究過敏進程早期發病的免疫機制提供了切入點。

國內外多項出生隊列研究聚焦過敏進程。現認為，AD是過敏進程的首發疾病，其中低齡、慢性持續性、重症AD患兒更易於合併其他過敏症。出生3月內的AD患兒64%對雞蛋、牛奶或花生過敏，且致敏比例與AD嚴重程度呈正比。然而，該現象不出現於1歲後發生AD的患兒，成年AD患者食物過敏則更為少見。對於出生2歲內即有濕疹的嬰兒，6~7歲時過敏性鼻炎、哮喘患病風險顯著增加。尤其，早發持續性AD與哮喘、過敏性鼻炎和食物過敏密切相關。通過校正常見混雜因素，發現無吸入物或食物過敏原（變應原）的AD與3歲時哮喘風險增加沒有關聯。相反，過敏性AD使過敏性鼻炎的發病率增加2~3倍，哮喘的風險增加7倍以上。重度AD患兒未來發生哮喘的概率超過60%，過敏性鼻炎的發生率高達75%。有趣的是，過敏性鼻炎與哮喘高度重疊，10%~40%的過敏性鼻炎患者合併哮喘，而哮喘患者合併過敏性鼻炎則高達80%。

二、從AD到過敏性哮喘的發病機制

AD是一種慢性、複發性、全身炎症性疾病，以皮膚瘙癢為主要臨床特徵。AD被視為過敏進程的起源，可能歸咎於以下因素：相關基因突變合併皮膚屏障缺損，為特殊病原體和變應原提供侵入位點；隨後自皮損局部產生異常炎症反應，機體IgE致敏，激活全身Th1/Th2免疫失衡，構建Th2優勢免疫微環境。其中，受損上皮生成的胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、IL-33和IL-25等細胞因子在介導皮膚急性炎症以及發展至鼻、肺、消化道等全身多器官組織過敏症中發揮重要作用。

（一）皮膚黏膜屏障受損介導多器官變態反應

過敏進程始動於表皮屏障結構和功能缺損。當外源性抗原經皮損入侵，角質形成細胞可感知並分泌TSLP等趨化因子，朗格漢斯細胞（LC）等抗原提呈細胞（APC）加工和提呈抗原，誘導局部和全身免疫應答，從而觸發過敏進程。兒童早期經皮致敏可顯著增加過敏性鼻炎和哮喘的發生率。採用卵清白蛋白（OVA）刺激小鼠皮膚，引起濕疹樣皮損，再吸入OVA激發，可導致氣道炎症和氣道高反應性。其實，Th2優勢免疫是過敏進程的核心，涉及多種上皮細胞趨化因子，包括TSLP、IL-33和IL-25等，促進Th2細胞和固有淋巴細胞（ILC）強勁表達效應性細胞因子。上皮細胞源性細胞因子可能參與驅動過敏進程不同階段的炎症，而且TSLP表達可能滯後於IL-33。

1．TSLP連接AD和過敏性哮喘：

TSLP廣泛存在於肺、扁桃體和腸道。當受細菌、病毒、Toll樣受體（TLR）激動劑等外源性抗原刺激時，血液TSLP迅速增加，且TSLP濃度與Th2免疫和哮喘嚴重程度呈正相關。儘管目前在正常皮膚中未檢測到TSLP表達，但AD患者皮膚和血液TSLP水準顯著升高。TSLP通過與IL-7受體α鏈和TSLP受體結合，可廣泛作用於多種細胞系。TSLP通過激活樹突狀細胞（DC），上調OX40L（CD252）、CD80和CD86表達，促進幼稚CD₄₊T細胞分泌Th2細胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）。TSLP可直接作用於CD₄₊₈T細胞及調節性T細胞（Treg細胞），促進Th2細胞增殖活化。TSLP還可激活肥大細胞、固有淋巴細胞、巨噬細胞等，協同IL-1、TNF進一步分泌Th2細胞因子。

2．IL-33是過敏進程的預警標誌物：

IL-33屬於IL-1家族，穩定存在於人細胞核內。當皮膚、氣道上皮細胞受損時，IL-33可釋放入血，並可作為過敏進程的預警標誌物。IL-33主要通過與抑製致瘤性2（ST2）和IL-1受體輔助蛋白結合，發揮生物學作用。ST2最初被認為選擇性表達於Th2細胞，後來發現ST2亦表達於巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、Treg細胞等。IL-33可促進骨髓前體細胞分化為嗜酸粒細胞，刺激炎性介質生成。IL-33還可增強腸道Treg細胞穩定性及其功能，提示IL-33極可能是組織受損時調控免疫應答的關鍵因子之一。

3．IL-25促進過敏性哮喘並抑製絲聚蛋白（FLG）過表達：

IL-25是IL-17家族成員，可由上皮細胞、消化道內皮細胞、Th2細胞表達，並通過IL-17RA和IL-17RB受體作用於T細胞、嗜酸粒細胞、固有淋巴細胞等。當機體暴露於變應原、空氣汙染物和蠕蟲感染時，IL-25在皮膚黏膜、氣道上皮等部位的表達顯著升高。體內外實驗發現，IL-25過表達可引起黏液高分泌以及巨噬細胞和嗜酸粒細胞浸潤，而IL-25阻斷劑則可抑製氣道炎症和氣道高反應性。此外，AD患者的IL-25表達顯著升高，並可抑製上皮結構蛋白FLG過表達。

（二）特殊病原體和變應原暴露觸發過敏進程

AD患者易於感染金黃色葡萄球菌及其超級抗原，如葡萄球菌腸毒素B可作為變應原激發氣道高反應性和氣道炎症。損傷相關分子模式（DAMP）和病原體相關分子模式（PAMP）是宿主或病原體相關分子，參與觸發和維持炎症反應，兩者分別與抗原提呈細胞表面模式識別受體（如TLR）結合，啟動固有免疫應答，促進定植於AD皮膚的TLR活化，調節Th2細胞分化、釋放促炎細胞因子並放大炎症級聯反應，促進過敏症發生發展。衛生假說強調，早年接觸相關變應原可降低未來罹患過敏症的幾率，緣於增強Th1免疫，糾正Th1/Th2免疫失衡。當地理環境相同時，經濟和衛生環境較差的兒童更易於微生物感染。然而，當這部分兒童外周血微生物抗體表達增高時，其特異性IgE抗體卻很低。

（三）基因多態性與皮膚黏膜、氣道結構和功能異常相關

哮喘和AD的遺傳度為60%~75%。過敏進程涉及16種共同致病基因，包括IL5、IL4、TSLP、IL10、RNASE3、IGHG4、IL13、CCL11、IFNG、RNASE2、FCER2、CD4、FOXP3、IL4R、KCNE4和CCL26。7個易感位點與過敏進程關聯，包括FLG[1q21.3]、IL4/KIF3A[5q31.1]、AP5B1/OVOL1[11q13.1]、C11orf30/LRRC32[11q13.5]、IKZF3[17q21]、EFHC1[6p12.3]和rs993226[12q21.3]，共同參與了AD和哮喘發病的黏膜免疫機制。上皮黏膜屏障功能障礙與多種編碼基因突變有關，包括FLG、絲氨酸肽酶抑製劑Kazal 5型（SPINK5）和環孢菌素等。三者以FLG相關基因的無效突變為主要因素，合併角化包膜缺陷、蛋白酶活性增加以及脂質層合成減少，導致皮膚、黏膜和氣道損害。

FLG是上皮組織的重要成分。FLG突變被視為AD發生的主要遺傳易感性，並與AD相關性哮喘有關。FLG與AD早發、持續存在和嚴重度密切相關。FLG突變者更易於罹患食物過敏，並增加哮喘尤其是重症哮喘的發病風險。但凡3歲以內有AD、食物過敏合併FLG功能缺陷的兒童，100%將發生哮喘。FLG缺陷小鼠出現自發的AD樣炎症，隨著年齡的增長，小鼠肺組織募集大量嗜酸粒細胞和中性粒細胞，導致肺部炎症和肺功能下降。而且，FLG替代療法可顯著改善炎症反應，如生物活性化合物（JTC801）、JAK抑製劑（JTE-052）。然而，人類支氣管上皮細胞並不表達FLG，其突變對上呼吸道也無直接作用。據此推測，FLG突變經皮啟動AD，當通過皮損再次接觸變應原時，皮膚抗原提呈細胞攝取、加工和提呈抗原，從而誘發Th2優勢免疫為特徵的哮喘。

SPINK基因突變可誘發IgE介導的過敏症。譬如，SPINK基因多態性（Glu420Lys）與AD、哮喘等過敏症密切相關。AD患者較對照組攜帶基因型SPINK5 Glu420Lys的基因頻率顯著增高，且該多態性與德國兒童哮喘相關聯，包括顯著增加哮喘風險和癥狀。SPINK基因可編碼絲氨酸蛋白酶抑製劑（LEKTI），並通過抑製激肽釋放酶（KLK）保護皮膚黏膜。KLK有15個亞型，可通過水解上皮結構蛋白破壞上皮屏障，其中KLK5和KLK14功能失調引起固有免疫應答，參與AD發生發展。低齡重症哮喘患者BALF中KLK14顯著升高，可能通過KLK14-蛋白酶激活受體2（PAR2）途徑，激活氣道平滑肌細胞肥大、增殖，從而加重氣道重塑。

三、過敏進程的治療現狀

過敏症是一個相互聯繫的徵候群。臨床醫生多數隻側重診治各自專科的過敏症，時常忽視相關的過敏症，造成療效欠佳。總的說來，過敏症可採取三級預防策略：阻斷致敏過程IgE的產生；抑製過敏進程發展；治療和減緩已有的過敏癥狀。迄今，過敏症的發病機制仍未闡明，故尚無徹底預防過敏症的病因治療。目前，過敏症重在Ⅱ級預防，強調早期預防。通過重建受損上皮屏障結構和功能、減少外界抗原入侵、早年食物控制，有助於從根本上改變過敏進程的發生發展。對於已發生過敏症者，藥物治療為Ⅲ級預防，其中變應原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，ASIT）和靶向治療備受關注。

（一）Ⅱ級預防

1．保護皮膚屏障：

自嬰幼兒即可基礎性使用不含蛋白成分的護膚品。潤膚劑是治療AD的傳統藥物。剛出生嬰兒早期應用潤膚劑，可顯著降低其後期AD的發病率。此外，新型酸性乳膏不僅抑製AD樣皮損，調節皮膚pH值，還能作為過敏症的輔助治療，減輕呼吸道炎症。

2．早年食物控制：

瑞典出生隊列研究結果顯示，母乳餵養逾4個月可降低4歲時濕疹的患病風險，<4歲者無論AD持續與否、伴遲發哮喘或早期哮喘伴遲發AD，母乳餵養均有保護作用。德國營養乾預隨訪15年顯示，若不能純母乳餵養，與標準牛奶配方組比較，接受部分去除乳清蛋白配方組和深度水解酪蛋白配方組對AD有顯著預防作用，水解酪蛋白配方組還可改善哮喘癥狀和肺功能。另外，4~6個月嬰幼兒早期加入輔食，有助於經口誘導免疫耐受，降低過敏症發病風險。孕婦和2歲內嬰幼兒服用乳酸菌，2歲時發生AD的風險下降50%。口服益生菌尚可增強腸道免疫屏障功能，減少炎性介質，有利於預防過敏症。

3．避免環境致敏：

過敏症受環境和基因雙重因素影響。吸煙產生的煙霧是哮喘和過敏症的重要誘因，建議患者及家庭成員戒煙。塵蟎、花粉、蟑螂和真菌是常見的變應原。避免接觸變應原可減少高危患者致敏。AD和哮喘防治指南均不建議過敏患兒豢養寵物（貓或狗）。不過，最新研究發現，出生第1年內置身有寵物的家庭環境，這對今後發生過敏症反倒發揮保護作用。

（二）Ⅲ級預防

1．對症治療：

AD通常是過敏進程的第一步。早期有效治療AD或可中斷過敏進程，並降低哮喘風險。糖皮質激素是過敏症的經典治療。雖然糖皮質激素可顯著改善AD和哮喘癥狀，但停葯後極易複發。至今尚無證據支持早期應用糖皮質激素能改善過敏症自然進程。抗組胺葯常用於減輕患者瘙癢，防止因抓撓而加重皮損。嬰幼兒AD患者口服抗組胺葯，可顯著降低其隨後發生哮喘的風險。此外，早年AD患者口服西替利嗪，雖然哮喘患病率較安慰劑組相仿，卻能顯著降低哮喘發病率。2018年歐洲AD指南建議，中重度AD患者可外用鈣調磷酸酶抑製劑，如他克莫司或吡美莫司。

2．變應原特異性免疫治療：

又稱脫敏治療，是迄今唯一針對病因治療哮喘和過敏性鼻炎的有效療法。ASIT以變應原為靶標，通過免疫調節機制而改變哮喘的自然進程。目前臨床常用的ASIT有3種，包括表皮免疫治療（EPIT）、舌下免疫治療（SLIT）和口服免疫治療（OIT）。在過敏症的早期就開始脫敏治療，有利於改變其長期病程。兒童採用同季節草木花粉變應原，舌下脫敏治療3年，可有效減少患兒季節性發病，並顯著降低發生哮喘的風險。ASIT對屋塵蟎過敏的AD患兒療效佳。ASIT奏效的可能機制：產生封閉抗體，下調淋巴細胞，降低變應原特異性IgE，協同上調Treg細胞，誘導合成IL-10並共同維持變應原特異性免疫耐受。

3．靶向治療：

奧馬珠單抗（Omalizumab）是人源抗IgE單克隆抗體（mAb），可通過特異性結合遊離IgE，抑製IgE與效應細胞結合及釋放炎性介質，並且減少細胞表面高親和力受體（FcεRI）水準，達到治療過敏性哮喘之目的。

Dupilumab是一種人源化IgG4單抗，與IL-4受體α亞基結合，特異性抑製IL-4和IL-13信號傳導。美國食品藥品監督管理局（FDA）於2017年3月批準Dupilumab上市，用於常規治療欠佳的中重度AD嬰幼兒患者。該抗體治療過敏性哮喘的有效性和安全性研究，已進入Ⅲ期臨床試驗。

泰澤培單抗（TSLP單抗，Tezepelumab）是一種人源化IgG2 mAb。經皮致敏構建AD小鼠，OVA致敏引起氣道炎症和氣道高反應性，而泰澤培單抗可顯著改善AD皮損和氣道炎症。泰澤培單抗治療中重度AD的隨機對照臨床試驗（NCT02525094和NCT01732510）正在進行中。與常規糖皮質激素組比較，泰澤培單抗（280 mg皮下注射，1次/2周）治療16周，AD患者濕疹面積和嚴重程度指數顯著改善。泰澤培單抗單葯（NCT 03347279、NCT 03406078和NCT 02698501）或聯合ASIT（NCT 02037196）治療哮喘的有效性和安全性臨床評估亦在進行。泰澤培單抗（700 mg靜脈注射，第1、29和57天）可抑製輕度哮喘患者早期和晚期哮喘反應，降低血液和痰嗜酸粒細胞、血清總IgE以及呼出氣一氧化氮（FeNO）水準，並抑製Th2信號通路。顯然，靶向抑製TSLP可能比靶向單個Th2細胞因子的療效更佳。重症哮喘患者氣道上皮細胞高表達TSLP。泰澤培單抗治療超過12個月，重症哮喘患者肺功能和哮喘急性加重率顯著改善，該葯對非嗜酸粒細胞型哮喘也有所獲益。此外，阻斷TSLP受體有助於減弱氣道炎症並改善糖皮質激素耐葯。

四、結語

全球哮喘和過敏症的發病率仍逐漸增高。在過敏症的自然進程中，嬰幼兒AD通常為首發疾病，隨著年齡的增長，可以出現食物過敏，並逐漸進展為過敏性鼻炎乃至哮喘。FLG、SPINK5等基因突變可使皮膚屏障功能受損，增加了外源性抗原經皮膚侵入的風險。變應原經AD皮損進入機體後，可通過TSLP、IL-25和IL-33等趨化因子，促進局部和全身的免疫應答，構建Th2優勢免疫微環境，導致多器官過敏症的發生發展。深入剖析基因-環境-免疫互動作用在過敏進程中的發病機制，有望識別有效分子靶標並研發新型抗哮喘藥物。誠然，通過早期治療AD而阻斷其向哮喘發展的過敏進程，以及靶向治療哮喘和過敏症的有效性及安全性，尚需大樣本隨機對照臨床試驗和（或）真實世界研究提供循證醫學證據。總之，過敏進程為認識過敏性哮喘提供了全新的視角，並對今後精準治療過敏性哮喘提供了新的理念和願景。