重症哮喘的靶向治療

隨著精準治療口號的提出，一系列針對哮喘免疫球蛋白及炎性細胞因子的生物製劑問世，難治性哮喘患者有了更多的選擇，目前這些生物製劑中少數已經上市，並取得良好的治療效果和市場反饋。今日，恰逢世界哮喘日，我將目前已經面世或正處於臨床試驗階段的治療哮喘的生物製劑進行簡單的總結，希望能夠為閱讀到此篇文章的人提供到些許幫助。

抗IgE（免疫球蛋白E）抗體

IgE在過敏性哮喘中發揮著重要的作用，是速發性過敏性哮喘患者支氣管收縮和炎性細胞因子釋放的罪魁禍首。2018年3月，奧瑪株單抗在中國上市，目前適用於6歲以上的過敏性哮喘患者，作為一種重組人源化單克隆抗IgE抗體，奧瑪株單抗能與患者體內遊離型IgE結合，使之不能聯結肥大細胞和嗜鹼性粒細胞上的高親和力受體，從而阻斷組胺及炎性細胞因子的釋放，防止過敏反應的發生。除了奧瑪株單抗，目前仍有一種抗IgE單克隆抗體Ligelizhumab（QGE031）處於臨床研究中，相較於奧瑪株單抗，Ligelizhumab與IgE的結合能力更強，能更大程度的降低IgE水準，已被證實可以抑製過敏原誘導的皮膚反應，但針對哮喘患者，Ligelizhumab並未顯示出明顯的治療優勢。

抗IL-2（白細胞介素-2）受體抗體

過敏原激活Th2細胞導致IL-2及其受體IL-2R的產生。IL-2與表達IL-2R的Th2細胞結合導致Th2細胞的克隆增殖，從而引起特異性致敏。而針對IL-2R的CD25亞基的人源化單克隆抗體達克利珠單抗（Daclizumab）能夠抑製各種T細胞的功能，包括T細胞的增殖和細胞因子的產生。在達克利珠單抗治療中重度哮喘的一項研究中，共納入的115例患者按照3:1分為治療組和安慰劑組，每兩周靜脈注射達克利珠單抗和安慰劑，治療12周後，相較於安慰劑組，治療組的肺功能和哮喘控制只有輕微改善。而對IL-2通路的抑製可能會影響調節性T細胞的發育和體內的動態平衡，從而增加自身免疫性疾病的風險，也極大的限制的這類藥物在哮喘患者中的應用。

抗IL-5單克隆抗體

IL-5是嗜酸性粒細胞生成的強有效的介質，與氣道內嗜酸性粒細胞炎症息息相關。對IL-5的抑製可以有效阻斷嗜酸性粒細胞的生成。美泊利珠單抗（mepolizumab）是一種針對IL-5的單克隆抗體，對於血嗜酸性粒細胞計數大於150個/微升的重症哮喘患者，美泊利珠單抗能夠減少哮喘急性發作的次數。目前該葯已被美國FDA批準用於12歲以上具有嗜酸性粒細胞表型的哮喘患者。瑞利株單抗（Reslizumab）同樣也是一種抗IL-5單克隆抗體，已經證實，瑞利株單抗能夠明顯減輕患者癥狀、改善肺功能，提高生活質量，目前也已被美國FDA批準用於18歲以上且具有嗜酸性粒細胞表型的重症哮喘患者。

抗IL-5受體α抗體

貝那利珠單抗（benralizumab）是一種針對IL-5受體α的細胞毒性單克隆抗體，經美國FDA批準用於12歲以上患有嚴重哮喘和嗜酸性粒細胞表型（外周血嗜酸性粒細胞計數≥300細胞/微升）的患者，而在加拿大，它的批準適用年齡為18歲以上。貝那利珠單抗通過增強抗體依賴的細胞毒性消耗攜帶IL-5受體的細胞（嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞），並且還阻斷IL-5與其受體的結合，在減少嗜酸性粒細胞數方面較之抗IL-5抗體具有更大的優勢。

抗IL-13抗體

IL-13能夠促進B細胞產生IgE，增強氣道平滑肌細胞的收縮，因此作為哮喘治療的潛在靶標受到關注。Lebrikizumab是一款創新人源化抗IL-13單克隆抗體。它能夠以高親和力，高特異性地結合IL-13，從而防止IL-13Rα1/IL-4Rα複合體的形成並抑製這一受體複合體介導的信號通路。此外，還有一種抗IL-13單克隆抗體Tralokinumab，然而，臨床研究表明，這兩種單克隆抗體可能更適用於特應性皮炎的患者，尚未能使哮喘患者明顯獲益。

抗lL-4受體α亞基抗體

Dupilumab是一種完全人類單克隆抗體，可與IL-4受體的α亞基結合，抑製IL-4和IL-13的活性，IL-4和IL-13是Th2型細胞因子，被認為是在過敏和哮喘中起關鍵作用。 Dupilumab可減少哮喘急性發作，使口服糖皮質激素逐漸減少，並改善肺功能。目前已被美國FDA批準用於中度至重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者，對於中重度特應性皮炎的患者同樣適用。

抗胸腺基質淋巴細胞生成素

胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）是一種上皮細胞衍生的細胞因子，可能有助於引發過敏性炎症，從而在過敏性哮喘中發揮作用。 Tezepelumab是一種研究性人單克隆免疫球蛋白G2-λ抗體（AMG 157），可與TSLP結合併阻止其與TSLP受體複合物的相互作用。已有研究表明，Tezepelumab能夠減少哮喘的急性發作，改善肺功能和氣道炎症，不良反應輕微，在重症哮喘患者中具有良好的應用前景。

綜上所述，目前抗IgE抗體（奧瑪株單抗）批準用於IgE介導的過敏性重症哮喘患者，抗IL-5單克隆抗體（美泊利珠單抗、瑞利株單抗），抗IL-5Rα抗體（貝那利珠單抗）以及抗lL-4Rα亞基抗體Dupilumab適用於嗜酸性粒細胞表型的重症哮喘患者。抗IL-2R抗體、抗IL-13抗體在哮喘患者的臨床研究中並未獲得預期的療效，而抗TSLP抗體在臨床研究中已顯示出針對重症哮喘患者的明顯治療優勢，未來，將可能成為重症哮喘患者的又一選擇。

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