淺談結直腸癌靶向治療和免疫治療

專家介紹：馮強，協和醫科大學腫瘤外科博士，醫科院腫瘤醫院結直腸外科主任醫師，碩士研究生導師。

結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是常見的消化道惡性腫瘤。在我國常見惡性腫瘤死亡中，結直腸癌患者在男性佔第四位，女性佔第三位。發病多在60-70歲，且男性發病率高於女性。結直腸癌早期診斷不明確，癌細胞轉移率高,預後效果差，導致大多數患者發現時多為晚期。腸道作為人體「最勞累的器官」，可謂小姐的身子，丫鬟的命：80%的消化和吸收在腸道內完成，90%的毒素靠腸道排出，夜以繼日的乾著最臟最累的活，卻被人誤以為能堅強地處理各種酸甜苦辣。腸道還是人體最大的微生態系統，長約7-9米，腸黏膜面積大約200-250㎡，集結了人體60%-70%的免疫細胞，前仆後繼的對抗著不斷入侵的細菌和病毒，是人體「最大」的免疫器官。避開「傷腸」雷區結直腸癌傳統治療與個體化治療傳統同病同治的治療手段忽略了患者的個體差異，往往治療效果不佳。個體化治療通過相關基因的檢測，可以幫助患者選擇合適的靶向藥物，提高治療的針對性，最大程度的延長患者的生存期。分子靶向藥物已成為結直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案。

有問必答

1、什麼是靶向治療？

如果把惡性腫瘤比作一把鎖的話，那麼靶向治療就好像開這把鎖的鑰匙，而基因檢測就是尋找這把鑰匙的最有效的方式。

2、為什麼要考慮結直腸癌靶向治療？

由於在臨床上80%的結直腸癌患者確診後已屬於晚期，其治療選擇也是全身化療，而靶向治療為患者增加了一種治療方式的同時，也有望延長患者的生存時間。

3、哪些結直腸癌患者適合靶向治療？

靶向藥物治療給晚期結直腸癌患者帶來了希望，然而並不是所有患者都可以使用靶向藥物。目前靶向治療大多適用於有基因突變的結直腸癌患者，是否具有基因突變需要在確診後利用組織/血液進行基因檢測，檢測結果提示基因突變，原則上可以選擇靶向用藥，但具體使用情況請遵醫囑。

4、靶向治療的費用如何？

靶向治療的費用與靶向藥物的價格有關，價格從每月幾千到幾萬不等，由於目前靶向治療已成為結直腸癌治療的主要手段，很多常規靶向藥物已納入醫保。

5、靶向治療耐葯後怎麼辦？

目前衡量患者出現耐葯的主要考慮因素為患者是否出現與疾病相關的癥狀、腫瘤標誌物的升高、病灶的擴大等。原則上講，出現耐葯後首推再次進行基因檢測，其理由在於患者之前的靶點在接受了一段時間治療後出現了新的突變，通過基因檢測可以發現新的變化並選用新的靶向藥物來治療。

6、基因檢測未發現靶點或者出現無葯可用的全新靶點怎麼辦？

在這情況下，可以考慮廣譜的靶向葯，如抗腫瘤血管生成類藥物單用，或者聯合其他治療方式如化療、免疫治療等。

7、結直腸癌目前FDA/NMPA批準應用的靶向藥物有哪些？

公司 藥物靶點 藥物名稱 中國是否上市

百時美施貴寶 EGFR 西妥昔單抗 是

武田/安進 EGFR 帕尼單抗 否

拜耳 KIT/PDGFR/RAF/RET/VEGFR1/2/3 瑞戈非尼 是

和記黃埔 VEGFR1/2/3 呋喹替尼 是

賽諾菲 VEGFA/B 阿柏西普 否

禮來 VEGFR2 雷莫蘆單抗 否

基因泰克 VEGFR 貝伐珠單抗 是

拜耳 NTRK 拉羅替尼 否

8、什麼是結直腸癌的免疫治療？

其核心就是用T淋巴細胞去殺滅癌細胞。我們身體內有著無數的T細胞，擔負著細胞免疫功能（另外一個兄弟B淋巴細胞，負責體液免疫的），其中一項就是殺滅癌細胞。既然有T細胞保家衛國，為什麼癌腫還會在體內發生、發展，最後導致人體死亡呢？這就是問題的所在！平常狀態的T細胞如戰士休息警察下班在家，不能殺死癌細胞，要發揮該功能須先激活。T細胞的上面有兩個婆婆，負責激活的叫＂共同激活信息＂，天天對你念著黎明即起，灑掃庭除，提高警惕，保衛祖國；還有一個負責抑製的（叫你休息，多體帖），叫＂共同抑製信號＂，也叫＂免疫檢查點＂。這兩個婆婆平時相互製約，共同管理，使T細胞功能不卑不亢，循規蹈矩。如激活過頭，殺敵八百，自損三千，造成自身免疫損傷。如抑製過頭，則對內外敵人寬容、忍讓，姑息養奸，養虎貽患了。癌細胞為什麼會逃過身體的監察和剿殺呢？其中重要一點就是使用一些手段（分泌物質或者其他），增強、上調了共同抑製信號（免疫檢查點），使T細胞不能激活，面對敵人而無能為力，任憑癌細胞肆瘧。那麼，當身患癌症（其實叫惡性腫瘤更合適）時，怎樣才能激活T細胞，使其英勇殺敵，保家衛國呢？方法有二：一是直接激活T細胞。把血液裡的T細胞拿到體外來培養訓練，當其具備殺敵本事後回輸體內抗擊癌細胞。就如派遣人員出國留學或培訓，學成歸國服務祖國。如目前的CAR－T（細胞免疫療法）即是。一是間接激活T細胞。通過免疫檢查點抑製劑（PD-1、PD-L1等）抑製免疫檢查點（即共同抑製信號），使共同激活信號佔上風，從而激活T細胞，達到殺滅癌細胞的目標。目前已有PD-1、PD-L1之類的藥品應用於臨床，在一些領域如黑色素瘤、淋巴瘤的治療取得了不俗的成績，也逐漸試用於晚期非小細胞肺癌、胃癌、結直腸癌等疾病。

9、什麼是PD-1抑製劑？

PD-1抑製劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新葯。主要的作用機制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因為這兩個蛋白的相互作用，會幫助腫瘤逃脫免疫系統的追殺，典型的「助紂為虐」。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種「罪惡的連接」，促進病人自身的免疫系統殺傷腫瘤。

10、PD-1抑製劑療效預測的指標都有哪些呢？

目前有不少可以預測PD-1抑製劑療效的指標，相對比較靠譜（也不是十全十美）的有如下三個：

（1）PD-L1表達水準：用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達率。注意，不是用基因檢測法，而是免疫組化；不是測PD-1，而是測PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測這個指標。PD-L1表達率越高，有效率越高。

（2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因檢測法測MSI；或者用免疫組化法，測dMMR。消化道腫瘤患者，建議測這個指標。MSI/dMMR陽性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑製劑治療。

（3）腫瘤突變負荷TMB：拿病理切片（實在不行，也可以外周血代替），做腫瘤突變基因檢測，部門長度的DNA上所含有的腫瘤突變越多，有效率越高。

11、目前被FDA/NMPA獲批的結直腸癌免疫治療藥物有哪些？

進入靶向治療時代，每個患有結直腸癌的患者都應該通過MSI檢測、RAS和BRAF的突變分析，並且將來可能進行HER2擴增，基因檢測（NGS）將納入美國大多數患者的初步檢查標準。基因檢測不僅可以指導治療選擇，還可進一步完善分期，相比於既往的臨床病理參數，更準確的判斷病人的預後，對病人進行全程管理。如某一基因突變患者在使用某種靶向治療藥物的過程中，可以通過基因檢測更早地預測療效，檢測病人是否攜帶耐葯基因等；而對於沒有基因突變，不適合接受靶向治療的患者，基因檢測也可以動態了解病人治療全過程中的生物學行為變化，如一個病灶在穩定了相當長一段時間後突然進展，則可能是由於病人的基因實際上發生了一些變化。但不同患者有不同的基因變異，需要我們全程監控、準確判斷。綜上，在病人的全程診療中，都需要進行基因檢測。

專家介紹

馮強，協和醫科大學腫瘤外科博士，醫科院腫瘤醫院結直腸外科主任醫師，碩士研究生導師。

擅長以腹腔鏡微創手術治療各類消化道惡性腫瘤，臨床經驗豐富，手術技法精準獨特，尤其對直腸癌低位保肛、保全生理功能手術、結腸癌淋巴結清掃術後降低患者複發轉移率，提高生存質量等方面有深入研究。

• 擔任中國老年保健協會腫瘤風險評估及系統乾預委員會副主任委員
• 中華中醫藥學會腫瘤學分會委員
• 中國醫促會科普分會常委
• 海峽兩岸醫藥衛生交流協會腫瘤防治專家委員會結直腸腫瘤學組副組長
• 中國醫促會結直腸疾病分會委員
• 《中華臨床醫師雜誌》編委
• 《中華結直腸疾病電子雜誌》通訊編委
• 《山東醫藥》編委等
• 作為第一負責人主持國家級、省部級等課題11項
• 國內外發表論文30餘篇
• 主編著作1部， 參編著作6部