Cancer Res：揭示乳腺癌對化療產生耐藥性的原因

巴塞隆納大學貝爾維奇生物醫學研究所(IDIBELL)的研究人員與其合作者近日在《Cancer Research》上發表的一項研究表明：大量的複製的染色體區域與癌細胞對化療藥物的耐藥性有關。這項研究由IDIBELL轉變和轉移小組負責人Eva González-Suárez博士領導。

圖片來源：Eva González-Suárez

儘管化療有副作用，但仍是目前對抗癌症最有效的治療方法。在化療中最廣泛的藥物之一，也是本研究的主題之一是多西紫杉醇，這是一種作用於阻止腫瘤縱橫諜海的化療葯。該研究項目關注的是最具侵略性的乳腺癌亞型：三陰性乳腺癌(TNBC)。這個亞群的特點是異質性很強(這也是目前沒有針對它的靶向治療的原因所在)，而且通常與預後差有關。儘管這類病人最初對化療有很好的反應，但在治療過程中往往會產生耐藥性。腫瘤學家面臨的挑戰之一就是選擇恰當的化療藥物，以造福於三陰性乳腺癌患者，而這種選擇在大多數情況下是隨機的。

為了進行這項研究，科學家們在病人來源的異種移植模型(PDXs)上進行了研究。這些PDXs是已經移植病人癌細胞的動物模型(小鼠)，因此這種腫瘤模型比傳統細胞培養更具代表性。這些模型可以用來測試藥物的有效性，也可以用來研究化療出現的過程--也就是了解腫瘤細胞是如何對治療產生反應的。

研究人員分析了多西紫杉醇對PDXs三陰性乳腺癌的影響，發現在治療過程中出現了對多針對西紫杉醇的耐藥性，並比較了對多西紫杉醇敏感的腫瘤的基因組和在持續藥物暴露後產生耐藥性的對應腫瘤的基因組。他們發現，在對多西紫杉醇有耐藥性的腫瘤中，12號染色體的一個區域(稱為chr12p)的拷貝數有所增加，甚至在對多西紫杉醇進行短期治療後也是如此。這些結果表明，抗多西紫杉醇的腫瘤細胞的亞群存在於腫瘤中並存活下來。

此外，研究人員還發現這個對多西紫杉醇耐葯的細胞亞群對另一種化療藥物--卡鉑非常敏感，這就是為什麼González-Suárez博士認為聯合這兩種藥物進行先後順序的治療更有意義的原因。

"我們將這種擴增的chr12p染色體區域與多西紫杉醇耐藥性和卡鉑脆弱性的出現聯繫起來，" Eva González-Suárez博士說。"我們建議將chr12p的拷貝數作為一個生物標誌物來預測患者的腫瘤是否會產生多西紫杉醇耐藥性；更重要的是，當多西紫杉醇耐藥性出現時，要有一種替代藥物來治療患者，也就是卡鉑。

這一發現可能是對化療藥物選擇的生物標誌物的首次描述，以及對三陰性乳腺癌患者有益的治療順序的的首次描述。

原始出處：Jorge Gómez-Miragaya et al. Chromosome 12p amplification in triple-negative/BRCA1-mutated breast cancer associates with emergence of docetaxel resistance and carboplatin sensitivity， Cancer Research (2019). DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-18-3835