轉移性乳腺癌的化療耐藥性

化療耐藥性的發展仍然是癌症患者治療中的主要問題。不斷開發新的藥劑，無論是化療葯還是靶向葯。雖然大多數抗癌療法會改變腫瘤生長，但在大多數情況下，效果並不持久，蒽環類和紫杉烷的失效會影響乳腺癌患者的生存。

大約30%被診斷患有早期疾病的女性轉而進展為轉移性乳腺癌(MBC)，其治療選擇有限。在用蒽環類或基於紫杉烷的化療治療後，選擇受到限制，因為反應通常較低。響應率範圍從30%至70%，但反應通常是不耐用，具有時間為6到10個月進展。患者進展或電阻可以施用卡培他濱，吉西他濱，長春瑞濱，或白蛋白結合的紫杉醇，卡培他濱是蒽環類和紫杉烷[後經美國食品和藥物管理局(FDA)的唯一一個。此設定的響應率往往較低(20%至30%); 反應的中位持續時間<6個月，結果並不總是轉化為改善的長期結果。

在藥物治療之前可能發生耐化療(原發性或先天性耐葯)，或者可能在接觸後隨時間發展(獲得性耐葯)。接受蒽環類和/或紫杉烷治療的乳腺癌患者通常會對一種或兩種藥物產生耐藥性。在一些患者中，長期暴露於單一化學治療劑可能導致對多種其他結構不相關化合物的耐藥性，稱為交叉耐藥性或多葯耐藥性(MDR)。在原發性耐葯中，MDR可以在沒有事先接觸化療的情況下發生。

一旦對紫杉烷類或蒽環類抗生素產生抗藥性，就很少有治療方案。大多數患有耐藥性或難治性疾病的乳腺癌患者用卡培他濱作為單一藥劑或組合治療。與卡培他濱治療的患者大約有75%的人不回應，許多反應最終成為耐。其他用於治療對蒽環類抗生素，紫杉烷類和卡培他濱耐葯的MBC的化療藥物包括吉西他濱和長春瑞濱。用這些試劑中蒽環類耐火和紫杉烷難治性疾病範圍從16至25%，和生存應答率是有限的。對於患有人表皮生長因子受體-2(HER2)陽性乳腺癌的女性而言，抵抗也是一個問題。具體HER2抑製劑曲妥珠單抗和拉帕替尼已經證明，在轉移設定。然而，大多數接受曲妥珠單抗治療的MBC患者在1年內出現耐葯。

最近的研究表明，抗藥性MBC具有潛在的新型治療靶點。腫瘤乾細胞已在許多惡性腫瘤，包括乳腺癌[被識別。乾細胞中耐葯突變的累積，加上其ATP結合盒(ABC)藥物轉運蛋白的高水準表達，非循環狀態和增強的DNA修復，可能有助於產生對化療的抗性。因此，這種細胞的高增殖潛力可導致抗性腫瘤的快速再生。研究目前正在研究使用阻斷藥物轉運或其他小分子抑製劑的藥物特異性靶向乳腺癌乾細胞的潛力。已經提出，在發生公認的基因型變化之前，可以在腫瘤發生的早期發生耐藥性。靶向腫瘤發生的初始事件可以抑製耐藥性的早期發展。

因此，非常需要對常見的藥物抗性機制具有低易感性的新藥物，以便提高應答率並可能延長存活期。