現代生活方式催生的糖尿病，怎麼破？綜合管理是王道！ | CDS2018

能量失衡是糖尿病發病的根源，伴隨而來的氧化應激狀態進一步導致心血管疾病的發生。在眾多降糖治療中，二甲雙胍與SGLT2抑製劑是兩種可以調節能量失衡的口服降糖葯，前者為國內外指南推薦的一線治療，後者是降糖葯中冉冉升起的新星，新近發表的糖尿病指南均對其做出了重要推薦。兩者除了有效安全降糖，還通過眾多臨床研究證實其心血管獲益。糖尿病視網膜病變（DR）影響著糖尿病患者的生活品質，羥苯磺酸鈣首次在最新版中國糖尿病防治指南中被推薦用於DR早期乾預。

2018年11月29日，在中華醫學會糖尿病學分會第二十二次全國學術會議（CDS2018）上，由北京醫院郭立新教授和北京大學第三醫院洪天配教授聯袂主持的一場學術專題中，海軍軍醫大學長海醫院鄒大進教授、上海交通大學附屬第一人民醫院彭永德教授和劉堃教授共同對2型糖尿病（T2DM）綜合管理的治療策略與實踐進行了深入探討。

主持：郭立新教授、洪天配教授

鄒大進教授

鄒大進教授介紹，T2DM已成為全球面臨的最嚴重健康問題之一，能量失衡在其發病中扮演了重要角色。而二甲雙胍可激活AMPK，抑製合成促進帳解，改善能量失衡，帶來降糖與心血管獲益。在糖尿病小鼠模型中，經過二甲雙胍預處理後可顯著改善心肌缺血和心肌肥厚。在臨床研究中，二甲雙胍已被證明可改善T2DM患者的胰島素抵抗、降低體重、改善血脂水準以及血壓水準等多種心血管危險因素。同時，二甲雙胍擁有大量心血管獲益證據，覆蓋人群包括T2DM合併心血管疾病（CVD）患者、T2DM患者、新診斷T2DM患者以及糖尿病前期患者，在有心血管獲益的降糖葯中，二甲雙胍改善心血管結局覆蓋的人群最廣泛（圖1）。

圖1 二甲雙胍有大量心血管獲益的臨床研究：覆蓋人群廣泛

回到降糖本身，二甲雙胍在去除安慰劑效應之後可顯著降低HbA_1c達1.0%~2.0%，是降糖療效強效的口服降糖葯之一。在基線HbA_1c接近9%的新診斷T2DM患者中，二甲雙胍單葯2000 mg/d可使近70%的患者達標（圖2）。格華止XR（二甲雙胍緩釋片）在與格華止普通片相同降糖療效的同時，可顯著提高胃腸道耐受性，且一天使用一次，治療依從性更高。

圖2 基線HbA_1c接近9%的新診斷患者：二甲雙胍單葯2000 mg可使近70%的患者達標

二甲雙胍在上市60年後仍被國內外指南推薦為T2DM管理的一線治療，正是因其強效降糖以及良好的耐受性，從根源出發在降糖的同時降低心血管風險。在臨床中，我們應落實規範化診療，二甲雙胍單葯首選並全程保留，使糖尿病患者臨床結局得到有效改善！

減入促排，降糖減重，心腎皆怡——SGLT2抑製劑卡格列凈臨床應用

彭永德教授

彭永德教授指出，SGLT2抑製劑卡格列凈通過抑製腎臟SGLT2，減少腎臟葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，一天排糖100 g，相當於步行13 000步。另外，卡格列凈在口服進入腸道過程中，高濃度聚集使得腸道SGLT1被部分抑製，從而減少葡萄糖吸收。通過減入促排的機制，改善能量過剩。

Ⅲ期臨床研究顯示，去除安慰劑效應後，卡格列凈可有效降低空腹血糖達2.4 mmol/L，有效降低餐後血糖達3.6 mmol/L，並顯著降低HbA_1c鋼彈1.16%。除降糖之外，卡格列凈還具有減重療效。在與格列美脲對照的一項臨床研究中，卡格列凈可持續104周持續減重>4%。在真實世界研究中，9個月卡格列凈治療比GLP-1受體激動劑減重幅度更大，持續更久。

CANVAS研究證實，卡格列凈是目前唯一在心血管一級預防與二級預防的T2DM患者中獲得主要心血管不良事件（MACE）獲益的SGLT2抑製劑（表1），並可顯著降低腎臟複合終點事件40%。基於CANVAS研究結果，FDA批準卡格列凈單葯及其與二甲雙胍合劑的MACE（心血管死亡、心肌梗死、卒中）獲益的適應症。至此，卡格列凈成為全球第一且唯一將MACE獲益寫入說明書的口服降糖葯。另外，CREDENCE研究提前達到預設目標，卡格列凈將成為首個在腎臟終點研究中證明腎臟硬終點獲益的降糖葯。

表1 3個SGLT2抑製劑CVOT研究，同中有異

卡格列凈總體安全性和耐受性良好，真實世界研究OBSERVE-4D研究未見卡格列凈增加截肢風險。未來隨著大型RCT研究的結果公布，將進一步澄清其截肢風險。

作為同樣能改善能量平衡的藥物，卡格列凈等SGLT2抑製劑在最新發表的ADA/EASD共識中推薦作為T2DM患者合併ASCVD、心衰或慢性腎病、超重肥胖的優選聯合用藥。相信隨著未來長期的臨床應用，其將使更多的患者獲益。

及早篩查，及早乾預——從指南看羥苯磺酸鈣對糖網病的防治

劉堃教授

劉堃教授講到，《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》指出，糖尿病患者應及早進行眼底篩查，定期隨訪。輕中度非增殖期DR患者在控制代謝異常和乾預危險因素的基礎上，可進行內科輔助治療和隨訪。目前常用的是抗氧化、改善微循環類藥物，如羥苯磺酸鈣。2017中國《糖尿病微循環障礙臨床用藥專家共識》在治療DR的血管保護劑中也首推羥苯磺酸鈣（I類，A）。目前，在羥苯磺酸鈣這類藥物中，進口原研導升明為中國仿製葯一致性評價的標準參比劑。

大量基礎研究表明，羥苯磺酸鈣通過清除氧自由基降低氧化應激炎症，抑製血管內皮生長因子（VEGF）通路及其誘導的內皮細胞增殖和血管生成，減少血管滲漏，保護微血管，改善微循環。多項臨床研究證實，羥苯磺酸鈣能夠顯著改善DR患者相關癥狀。一項在歐洲8中心開展的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果顯示，早期DR患者使用羥苯磺酸鈣治療24個月，顯著降低後玻璃體穿透率（PVPR），減少血管滲漏；延緩眼底微動脈瘤生成，減少出血；顯著改善DR分級水準，延緩DR進展。亞組分析顯示，無論患者血糖控制情況如何，羥苯磺酸鈣均可顯著降低PVPR。一項德國研究表明，羥苯磺酸鈣還可輔助增強雷射治療效果。一項meta分析表明，羥苯磺酸鈣可顯著改善DR眼底病變（圖3）。另有研究發現，羥苯磺酸鈣治療糖尿病腎病患者90天，微量蛋白尿90%恢復正常。因此，DR一旦診斷，就應啟動血管保護劑治療，如羥苯磺酸鈣。

圖3 Meta分析：羥苯磺酸鈣顯著改善DR臨床癥狀

小結

糖尿病治療已不再是單純的血糖控制。從根源出發，二甲雙胍與卡格列凈等SGLT2抑製劑改善能量平衡，在有效降糖的同時帶來額外獲益，減少糖尿病患者心血管風險。DR的防治在於早期篩查及乾預，羥苯磺酸鈣可通過抑製氧化應激及VEGF通路有效延緩DR進展。指南對T2DM綜合管理的推薦將與臨床實踐結合，帶來更多獲益。

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