降糖界的新動態，不學習就落伍了！

編者按：

在2019北大糖尿病論壇上，由北京大學第一醫院郭曉蕙教授和張俊清教授擔任主席的糖尿病心腦血管病變保護專題會以及北京協和醫院肖新華教授和北京醫院郭立新教授擔任主席的糖尿病微血管病變保護專題會，北京大學第三醫院洪天配教授、首都醫科大學附屬北京朝陽醫院王廣教授、天津醫科大學代謝病醫院陳莉明教授以及天津醫科大學眼科醫院李志清教授分別從新版二甲雙胍臨床應用共識、新型降糖藥物卡格列凈的心腎獲益新證據以及羥苯磺酸鈣在糖尿病視網膜病變（DR）治療新進展出發，對糖尿病患者併發症管理的新動態進行了深入解析，讓我們一起來學習一下吧！

自2014年二甲雙胍臨床應用專家共識首次出版以來，每隔兩年更新一次的共識已成為臨床醫生正確認識、合理使用二甲雙胍的重要學術參考。2018版共識進行了如下四點更新：

新證:

二甲雙胍與胰島素、SGLT2抑製劑聯合的臨床證據

由北京醫院郭立新教授牽頭的MERIT研究為二甲雙胍聯合胰島素治療填補了中國循證的空白。該研究證實，對於兩種及以上口服藥治療不佳的2型糖尿病（T2DM）患者，二甲雙胍聯合胰島素治療較單純胰島素治療達標率更高、胰島素日劑量及體重增加更少。

而對於口服藥的聯合方案，二甲雙胍聯合新葯鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑製劑可進一步降糖並改善β細胞功能。

強調:

二甲雙胍擁有大量心血管獲益的循證證據，而且心血管獲益證據所覆蓋的人群最為廣泛。由於二甲雙胍改善能量失衡，兼具降糖與心血管保護作用，因此二甲雙胍被國內外指南推薦作為T2DM合併慢性穩定性心衰患者以及合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的一線用藥。

明確:

二甲雙胍有腎毒性嗎？對於降糖老葯，這個誤區始終存在。新版共識再次強調二甲雙胍經過腎臟排泄，這與傷腎不是一回事。二甲雙胍不僅不傷腎，而且還觀察到在T2DM合併新發腎病患者中有減少蛋白尿的證據。

本共識也強調了蛋白尿不是二甲雙胍的使用禁忌，只有eGFR<45 ml/min/1.73 m2才需要禁用。

補充:

胃腸道不良反應是二甲雙胍最常見的副反應。新版共識推薦：

1. 從小劑量即500 mg BID起始，2周後增加至1000 mg BID；

   
   

2. 替換為格華止XR，基於CONSENT研究結果，中國人群起始格華止XR較普通片療效相當，替換後胃腸道不良事件發生率更少，而且一天只需使用一次，顯著提高患者依從性。

不忘初「心」——糖尿病綜合管理的「心」路徑

糖尿病患者心血管併發症管控已是老生常談的話題。對糖尿病患者降低心血管風險的探索歷經波折，從UKPDS及其10年隨訪發現二甲雙胍具有心血管保護作用之後，意外、困惑不斷，直至2015年SGLT2抑製劑CVOT研究相繼證實心血管獲益才有所突破。

這些CVOT中，3點MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）是必須包含的主要硬性終點指標。目前唯一獲得3點MACE複合終點獲益且3個組分一致性趨勢的SGLT2抑製劑CVOT為CANVAS研究（圖1）。

（圖1）

3個CVOT研究3點MACE組分：CANVAS卡格列凈3點MACE組分更顯一致性

CANVAS研究結果顯示，在標準治療基礎上，卡格列凈降低整體患者14% MACE風險，降低心血管死亡或心衰住院風險達22%；對於伴CVD的T2DM患者，卡格列凈降低18% MACE風險；降低合併心衰的T2DM患者心血管死亡或心衰住院風險39%。基於此，卡格列凈是目前唯一FDA批準MACE風險下降適應症的口服降糖葯。而最新發表的腎臟結局研究CREDENCE研究顯示，在合併慢性腎病（CKD）的T2DM患者中，卡格列凈降低3點MACE風險達20%，降低心血管死亡或心衰住院風險達31%，在更廣泛人群中再次印證了卡格列凈的心血管獲益。

T2DM管理模式正轉變為改善心血管結局（MACE及心衰）為中心兼顧血糖控制。正是由於這些強硬證據，2019年ADA指南推薦SGLT2抑製劑作為合併ASCVD、心衰或CKD的T2DM患者在二甲雙胍之後的優選方案。

從首個降糖葯腎臟結局研究CREDENCE研究

看卡格列凈的腎臟獲益

2019年4月15日公布的腎臟結局研究CREDENCE研究首次證實降糖葯卡格列凈的腎臟硬終點獲益，成為全球首個腎臟硬終點獲益的降糖葯，也成為該領域的里程碑式的突破。

研究結果顯示，在RAAS抑製劑最大耐受劑量基礎上，與安慰劑組相比，卡格列凈顯著降低腎臟複合硬終點（血清肌酐倍增、終末期腎病、腎性或心血管死亡）發生風險達30%（圖2），且顯著降低尿白蛋白/肌酐比值達32%，同時顯著延緩eGFR下降。在安全性結果上，卡格列凈不良事件和嚴重不良事件發生風險與安慰劑相似，未見截肢與骨折風險增加。

圖2

卡格列凈顯著降低腎臟複合硬終點的發生風險達30%

作為首個證實腎臟獲益的降糖藥物，卡格列凈將開創糖尿病腎病獲益新紀元！

DR是成人失明的首因，其危害之大亟待引起重視，而遵循指南儘早篩查，可大幅降低失明風險。循證證據顯示，無論是後玻璃體穿透率（PVPR）還是眼底熒光造影評估手段均證實羥苯磺酸鈣能改善DR患者眼底病變。一項歐洲八中心開展的研究顯示，對於T2DM合併早期DR患者，羥苯磺酸鈣治療24個月可顯著降低PVPR，減少血管滲透，改善血-視網膜屏障（BRB）通透性，且其改善作用獨立於血糖控制；還可顯著改善DR分級水準，延緩DR進展。2018年最新RCT結果顯示，羥苯磺酸鈣治療3個月，還可顯著減少糖尿病腎病患者的蛋白尿水準。

由眾多臨床證據支持，羥苯磺酸鈣是目前唯一在2017中國《糖尿病微循環障礙臨床用藥專家共識》中具有A類證據、Ⅰ類推薦，針對DR的特異性口服藥物。指南共識一致推薦，DR一旦確診，應儘早啟動羥苯磺酸鈣，以改善微循環，保護微血管（圖3）。

圖3

DR一旦診斷，儘早啟動血管保護劑治療

——羥苯磺酸鈣

近年來，降糖治療策略不斷更新。從最新的循證證據到指南共識，二甲雙胍始終屹立於糖尿病治療基石地位，陸續發表的心血管結局研究和腎臟結局研究使SGLT2抑製劑逐漸成為二甲雙胍之後的二聯優選方案，其中卡格列凈證據非常充足。對於另一個老葯羥苯磺酸鈣，其臨床證據也在不斷更新，已成為DR早期治療的推薦藥物。相信未來，隨著臨床經驗的積累，這些藥物將為更多患者帶來獲益！