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豈止降糖,這個葯還能保心護腎呢!來聽聽權威專家的評價

編者按

在 CREDENCE 研究中,除了觀察到主要終點——腎臟硬終點的顯著獲益,在次要終點中也看到了心血管結局的顯著獲益。從心內科、內分泌科和腎內科專家的角度,應如何評價這項研究的心血管結局發現?對於相關指南、適用人群和臨床實踐會帶來什麼影響?本次特邀首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科董建增教授、北京協和醫院內分泌科肖新華教授和中國人民解放軍總醫院腎臟病科蔡廣研教授進行了專業解析。

Q:CREDENCE 研究是全球首個在降糖葯中進行的以腎臟硬終點為主要終點的隨機對照研究,達到了預期的優效結果。研究在次要終點中還觀察了心血管結局,發現卡格列凈治療可降低 3 點 MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中)風險 20%,降低心血管死亡或心衰住院風險 31%,降低心衰住院風險 39%。您如何評價這項研究的心血管結局發現?

肖新華教授:CANVAS 研究與 CREDENCE 研究納入的人群不同,CANVAS 研究人群大部分有心血管疾病,一部分有腎臟疾病,最終看到了卡格列凈對主要終點 3 點 MACE 的顯著獲益,同時也看到了次要終點腎臟獲益。但是,CANVAS 研究結果只能解釋卡格列凈的心臟獲益,這個證據很充分;對於腎臟獲益,次要終點的證據力度不夠。

CREDENCE 研究專門在 2 型糖尿病(T2DM)合併慢性腎臟病(CKD)人群中觀察到了卡格列凈對腎臟硬終點的明顯獲益,次要終點 3 點 MACE 也是獲益的。這兩項研究雖然納入的研究人群不同,但結果是互相印證的。

董建增教授:我們知道,腎臟疾病和心血管疾病尤其心衰之間關係密切,心腎綜合征就是指腎臟疾病會導致心功能損害、心衰,心衰同樣也會合併腎臟疾病。

CREDENCE 研究在降低腎臟主要終點的同時,次要終點也顯著下降,包括 3 點 MACE 風險降低 20%,心血管死亡或心衰住院風險降低 31%,心衰住院風險降低 39%,這些都是非常明顯的心血管獲益。這個結果在 CANVAS 研究中也有證明和體現。所以,卡格列凈等 SGLT2 抑製劑在心血管疾病方面有非常好的應用前景,尤其是在合併心衰的患者中。

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Q:現在,卡格列凈成為唯一在心血管硬終點研究和腎臟硬終點研究中均發現心血管獲益的降糖葯。您認為,CREDENCE 研究結果的公布,是否會進一步擴大卡格列凈的適用人群?

肖新華教授:糖尿病腎病的臨床治療手段相對有限,現在唯一有腎臟保護證據的是 RAAS 抑製劑。但是,RAAS 抑製劑的腎臟保護作用也有限,僅可降低風險 30%~50%。所以,我們迫切需要有更多選擇來更好地降低糖尿病腎病的發生和發展。

SGLT2 抑製劑被證實有很好的腎臟保護作用,特別是以腎臟結局為硬終點的 CREDENCE 研究結果的問世,對糖尿病腎病的治療提供了非常大的幫助。而且,無論是在心血管結局研究 CANVAS 研究,還是在腎臟結局研究 CREDENCE 研究中,均證實了卡格列凈對心腎的確切保護效應,循證證據非常充分。這兩項研究結果的公布,應該會擴大卡格列凈的臨床適用人群,特別是對腎臟疾病人群適應症的申請。

需指出的是,CREDENCE 研究是在 RAAS 抑製劑充分應用的基礎上,發現卡格列凈可進一步帶來 30% 的腎臟硬終點獲益,這是非常了不起的,為臨床糖尿病腎病治療提供了一個非常好的有力武器。我相信,基於這種循證證據,其指南推薦地位和應用人群應該會得到提升與擴大。

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Q:CREDENCE 研究納入的患者屬於腎臟疾病風險極高危患者。在這類人群中,在使用腎臟保護標準治療包括 RAAS 抑製劑的基礎上,還發現卡格列凈治療可帶來明顯腎臟獲益。在腎內科,符合 CREDENCE 研究受試者入選標準的患者很多。您認為,CREDENCE 研究證據是否會影響、以及如何影響腎內科患者的治療策略?

:CREDENCE 研究和以往 SGLT2 抑製劑研究最大的不同在於它是以腎臟硬終點作為主要終點。而且,從腎臟專科角度,入組的是一些進展性腎病患者,腎小球濾過率 eGFR 在 30~90 ml/min/1.73 m2,尿微量白蛋白/尿肌酐比值 UACR 300~5000 mg/g,患者有腎病進展的危險因素。對於這些患者,目前除了對有明確病因者進行病因治療,RAAS 抑製劑是延緩疾病進展最確切有效的治療手段。

CREDENCE 研究一個顯著的亮點就是所有患者使用了足量的 RAAS 抑製劑,在這個基礎上進一步觀察應用 SGLT2 抑製劑卡格列凈能否額外獲得腎保護效果,這個難度比較大。結果顯示,卡格列凈依然具有腎保護作用。應該說,這為臨床治療此類患者提供了一種新的選擇,對現有臨床治療是一個很大的提高和改進。

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Q:結合 CREDENCE 研究和 CANVAS 研究結果,對於心內科就診合併糖尿病的心血管疾病患者,您在選擇降糖治療時會如何使用這種藥物?

董建增教授:多年來,證明降糖治療對心血管事件有明顯益處的證據有限,尤其有些降糖葯可能增加心衰住院風險。卡格列凈等 SGLT2 抑製劑開展的隨機對照研究發現其有明顯的心血管獲益,使得糖尿病治療領域取得了極大進展。尤其在心衰領域,大家特別關注這種降糖葯。這不僅是從降糖方面考慮,更重要的是它可能能夠調節心衰的體液和組織液平衡,對心衰患者益處更大。

另外,SGLT2 抑製劑治療不會引起低血糖,沒有糖尿病的心衰患者使用可能也會有一定的作用,通過滲透性利尿減少體液含量,對改善包括肺氣體交換、心肌組織等各種組織代謝或功能可能都有一定的意義。

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Q:尿蛋白水準增高或腎功能受損的人群,發生心腦血管疾病和死亡的風險會明顯增加。CREDENCE 研究不僅看到了卡格列凈的腎臟硬終點獲益,也看到了心血管獲益。基於 CREDENCE 研究結果,在腎內科,對於合併心血管疾病或心血管高風險的患者,您是否會考慮採用卡格列凈進行治療?

蔡廣研教授:對於 CKD 患者來說,最重要的風險不只是走向終末期腎病、尿毒症、透析,更重要的是合併腎外重要器官的併發症,其中心腦血管併發症最突出,這是導致腎病患者過早死亡的首要原因。CREDENCE 研究入組的是糖尿病患者,合併了腎臟損害,也具有心腦血管高危風險。大量蛋白尿和 eGFR 減退本身就是心腦血管疾病的高危因素。

在應用足量 RAAS 抑製劑和其他各種傳統心腦保護藥物的基礎上,卡格列凈研究的次要終點顯示可以進一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中的發生風險。所以,對於進展期的 T2DM 合併 CKD 的患者,臨床上應推薦其在治療方案中應用 SGLT2 抑製劑卡格列凈。

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Q:您認為,CREDENCE 研究結果的發布,是否會推動腎科指南的更新?

蔡廣研教授:因為 CREDENCE 研究證據比較強,它是一項國際多中心、前瞻性、大樣本研究,又有明確的腎臟硬終點,所以毫無疑問對指南更新會有所影響,但修訂的程度和語氣可能還需結合其他臨床實踐並由專家群體共同商定。

卡格列凈是作為降糖藥物問世的,但它對心腎終點事件的保護肯定不局限於降糖的作用,應該還有額外機制。卡格列凈等 SGLT2 抑製劑是通過管球反饋機制的生理性調控,減少腎小球局部的高灌注、高濾過、高濾壓來發揮保護作用的,這個理念的更新更為重要。


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