全球腫瘤十大熱門靶向藥物和療法（下）

腫瘤，迥異的發病機制、僅次於心血管的高死亡率，成為了研發的風口、市場的主流。市場容量2017年首破千億，無葯能及；整體年增幅12%，遠高於平均值的6%，備受矚目。

而腫瘤市場中熱門靶點無疑又是其中的佼佼者，在臨床療效、市場表現都表現卓越，受到了患者、專業人士的青睞。

上一期我們盤點了腫瘤市場十大熱門靶向藥物和療法點中的（PD-1抑製劑、HER2抑製劑、CDK4/6抑製劑、BTK抑製劑、VEGF/VEGFR抑製劑），這一期我們著重介紹（CAR-T療法、EGFR抑製劑、ALK抑製劑、PARP抑製劑與ADC抗體偶聯藥物），了解它們的作用機制、臨床療效、市場走向……

一

CAR-T療法

CAR-T，全稱chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法；原理是通過在T細胞表面表達嵌合抗原受體，改變淋巴細胞的特異性和功能。

腫瘤細胞能夠降低抗原的表達等方式，使得T細胞無法通過人類白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）依賴的方式被激活，從而腫瘤能夠達到免疫逃逸，進而發展成惡性腫瘤。CAR-T療法就是通過生物技術手段，在T細胞表達出能夠特異性識別腫瘤抗原的抗體，從而能夠激活人體免疫系統對於腫瘤細胞的殺傷。CAR-T療法憑藉在血液瘤極高的響應率，甚至達到了完全治癒，成為了眾多葯企布局的焦點。

圖1. CAR-T原理和工作流程

由於CAR-T療法的高靈敏度，和傳統抗體藥物相比，靶向/脫靶毒性會導致更為嚴重的毒副作用，因此，CAR-T治療的靶點需要尋找更為嚴格的腫瘤特異性抗原作為靶點，如CD19、CD20、HER2、BCMA、EGFR等。

整體發展來看，第二代CARs結合了激活和共刺激信號，如CD28、4-1BB等，彌補了第一代缺乏共刺激信號，CAR-T細胞卻無法有效擴增，療效不佳的問題，第二代CARs是如今研發的主流。諾華和吉利德的CAR-T療法都是基於第二代CARs。

第三代CARs相比第二代多結合了一個共刺激信號，主要是為了彌補第二代CAR在T細胞增殖和持續性無法兼備的問題。第四代CARs在保留了第三代兩個共刺激和激活信號的基礎上，還進一步引入了分泌細胞因子的基因，來進一步增強對腫瘤的殺傷作用。

圖2. CAR-T技術的發展歷程

雖然CAR-T療法目前在血液瘤表現出了顯著的療效優勢，不過在臨床使用和市場擴展方面依舊存在不小的問題。

1、CAR-T治療由於過度激活免疫系統，容易引起較為嚴重的細胞因子風暴毒副作用。

2、治療實體瘤方面，目前發現的新靶點還存在不同的缺陷。

3、腫瘤細胞除了降低腫瘤抗原的表達，同時還會在腫瘤的微環境中抑製T細胞的活化，這也是實體瘤發展緩慢的原因。

4、目前CAR-T療法使用的都是自體細胞，導致製備流程上的困難和不同患者之間的療效差異性，治療費用高昂。

作為新興的細胞療法，CAR-T療法的上市可謂是一波三折，幾近夭折。不過極高的響應率也吸引著眾多葯業的介入，如何擴展適應症、選取合適的靶點、工藝成熟、降低治療費用將成為CAR-T療法未來需要解決的問題。