PD-1和化療聯用效果更好，但一定要注意這一點！

作者丨翱宇

來源丨癌度

如今，以O葯和K葯代表的PD-1藥物已經在國內上市，這些藥物的上市將會給我國的腫瘤治療帶來很多的辦法。

但是PD-1單葯治療的有效應答率不是很高，一直徘徊在20%左右，一個理念是將PD-1與放化療聯合起來用，那麼究竟是不是有效果呢？

今天給大家編譯一篇報導：

化療藥物吉西他濱和PD-1的組合在控制腫瘤、延長病人生存期方面比單葯PD-1好，兩種藥物聯合可以使部分對單葯吉西他濱或PD-1治療無效的病人有效，但是如果再加入激素地塞米松則就破壞了上述兩種藥物的協同效應。

這一研究以間皮瘤為例，間皮瘤是一種治療選擇非常有限的疾病，2017年ESMO報導表明：

免疫檢查點抑製劑治療這類腫瘤可以達到20%的治療應答率，疾病控制率達到了50%。但是能不能繼續增加治療應答率呢，這是醫學工作者一直在苦苦思考的問題。

一

PD-L1表達與預後關係

這項研究包含了145名間皮瘤病人，這些病人接受了順鉑和吉西他濱、或順鉑和培美曲塞的治療。

分別在化療前和化療後採集腫瘤組織樣本檢測PD-L1表達情況。

結果表明如果腫瘤細胞表達PD-L1，則病人的預後往往不好，且不管組織學亞型和其他臨床特徵如何。

很多時候我們擔心化療會不會影響間皮瘤細胞的PD-L1表達，這一研究比較了80病人化療前後配對樣本中的PD-L1表達，儘管PD-L1表達在化療前後有所差異，但是這些變化似乎是隨機的。

也就是化療對腫瘤細胞的PD-L1表達狀態是沒有直接影響的。如果說PD-L1表達是影響PD-1治療的一個因素，那麼化療這個治療措施在PD-L1表達方面是不影響PD-1的療效的。

二

地塞米松是一種抗炎和免疫抑製的糖皮質激素，通常與化療一起使用防止嘔吐。

因此地塞米鬆通常在使用吉西他濱之前使用，以預防可能的副作用，比如化療引起的噁心、嘔吐、發燒和發冷。

如果長期使用糖皮質激素則會導致免疫抑製。移植人間皮瘤的小鼠模型證實了地塞米松的破壞效果，吉西他濱和PD-1的協同增效作用再加入地塞米松之後沒有了。

研究者的分子試驗也證明了這一點，如果可能的情況下，在使用免疫治療藥物的時候應該避免使用類固醇激素。

使用免疫藥物治療非小細胞肺癌時，使用類固醇往往導致較差的預後。

三

吉西他濱與PD-1組合

可克服患者對PD-1的抗性

目前間皮瘤的標準治療是化療，但已經證實PD-1治療這類病人有效果。上面介紹的都是小鼠的模型試驗，實際情況怎麼樣呢？

實際上這個增效作用在臨床中獲得了證實。有兩名間皮瘤病人對各種治療無效，但是對抗PD-1和吉西他濱的組合是有應答的。

第一名病人66歲，2014年被確診為上皮樣間皮瘤。

病人接受了多種方式的治療，包含化療和手術治療，後面由於病情複發而接受了PD-1的Keytruda治療，病情進展之後接受了卡鉑聯合培美曲塞治療，後面轉為卡鉑聯合吉西他濱，後面單葯吉西他濱治療。

由於病情繼續進展，病人開始接受吉西他濱聯合Keytruda的治療，劑量為每3周200mg。

且病人沒有使用類固醇激素。病人在治療之前吞咽困難且體重減輕，這種組合治療之後兩個月，患者可以正常飲食，且影像學觀察到病灶有縮小。20周後，病人仍在進行這個組合治療。

第二個病人57歲，在2013年被診斷為上皮樣間皮瘤，與第一個病人類似，也是接受了多種治療方法，包含化療和腫瘤切除手術，由於2016年病情複發，病人接受了PD-1的K葯治療，也就是Keytruda，但病情很快進展。

隨後病人使用了卡鉑聯合培美曲塞治療，放療，吉西他濱單葯治療。2017年3月使用吉西他濱聯合Keytruda治療，劑量為每3周一次200mg的Keytruda。

3個療程後，病人從臥床到開始騎自行車工作。通過病人的胸腔積液組成分析表明，間皮瘤細胞中有多種免疫細胞的浸潤，吉西他濱與PD-1組合啟動了保護性免疫，從而產生了病人的臨床治療應答。

四

與單一藥物治療相比，組合療法顯示出好的趨勢。

另一種PD-1藥物納武利尤單抗就與CTLA-4藥物伊匹單抗聯合，顯示出更好的治療效果，當然副作用也更大一些。

目前很多臨床試驗正在評估化療和免疫療法在不同種類腫瘤的效果。

而上述研究表明至少對於間皮瘤吉西他濱和PD-1是具有協同作用的。此外我們還可以從本研究獲得下面認識：

1） 類固醇激素的負面影響，也就是化療常用的止吐藥物，會降低化療和PD-1的協同作用。應該在免疫治療的時候，盡量避免使用皮質類固醇，而應該使用其他替代藥物。

2） PD-L1表達具有異質性，也就是不同的病灶和取樣位置PD-L1表達是不同的，但是化療這個措施對PD-L1的表達是沒有影響的。因此PD-L1表達不應該是判斷間皮瘤病人能否使用PD-1的依據。

儘管本文的研究是間皮瘤，但是其相應的理論和邏輯可用於其他類型的腫瘤。

參考文獻：

Paulino Tallo?n de Lara, et al., Gemcitabine synergizes with immune checkpoint inhibitors and overcomes resistance in a preclinical model and mesothelioma patients，Clinical Cancer Research, August 28, 2018