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皮質激素是否會影響腫瘤免疫治療藥物的療效?

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皮質激素是腫瘤科的常用藥

對於腫瘤科,皮質激素是一種很重要的藥物,它具有抗炎、抗過敏、抗休克、抗毒素、影響代謝等作用,可以用於某些腫瘤的抗腫瘤治療或輔助抗腫瘤治療,並且被廣泛用於預防和減輕化療藥物的不良反應。

腫瘤病人在放化療過程中噁心嘔吐的發生率約為 70%-80%,為了控制和改善噁心嘔吐,NCCN、ASCO 及我國止吐指南均推薦在使用止吐葯 NK-1 受體拮抗劑和 5-HT3 受體拮抗劑的基礎上聯合使用地塞米松,可有效控制噁心嘔吐,且對加強治療延遲性嘔吐效果更佳。

在使用培美曲塞時,預服地塞米松可以降低皮膚反應的發生率和嚴重程度。給藥方法為給葯前一天、給葯當天、給葯後一天分別口服地塞米松 4 mg,每日 2 次。

在使用紫杉醇類藥物時,預服地塞米松可以降低助溶劑、增溶劑及紫杉醇本身導致的過敏反應的發生率和嚴重程度。三周療給藥方法為:

對於紫杉醇注射液在用藥前 12 小時和用藥前 6 小時各服用地塞米松 20 mg;

對於多西他賽注射液在給葯前一天、給葯當天、給葯後一天分別口服地塞米松 8 mg,每日 2 次;

對於紫杉醇脂質體注射液,屬於脂質體劑型的紫杉醇,不需要激素預處理,但是出於謹慎考慮,建議按照說明書在給葯前 30 分鐘給予 5-10 mg 地塞米松。

在使用利妥昔單抗時,如果所使用的治療方案不包括皮質激素,需要使用糖皮質激素進行預處理,以減少急性點滴反應的癥狀和體征以及超敏反應和速發過敏反應的發生。

除了上述用途之外,皮質激素還被用於輔助抗腫瘤治療,以解除、緩解腫瘤所導致的癥狀,儼然腫瘤治療的「老配角」。

皮質激素在腫瘤科廣泛應用的同時,近些年腫瘤免疫治療藥物也逐漸廣泛用於腫瘤治療,成為腫瘤治療的「新主角」。

考慮到皮質激素的免疫抑製作用以及對 T 細胞功能的潛在抑製作用,是否可能影響抗 PD-1/PD-L1 單抗的療效呢?

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大劑量皮質激素或影響腫瘤免疫治療藥物的療效

2018 年 10 月 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY(JCO)發表了一篇衡量 PD-1 或 PD-L1 抗體治療非小細胞肺癌時使用激素影響的研究。該研究匯總了紀念斯隆-凱特林癌症中心(MSKCC)和古斯塔夫魯西癌症中心(GRCC)接受單葯 PD-1/PD-L1 抑製劑治療的 640 例晚期 NSCLC 患者病例。兩個隊列 MSKCC 和 GRCC,均發現在 PD-(L)1 抗體治療伊始,使用強的松 ≥ 10 mg 患者的 ORR、PFS 和 OS 不及使用<10 mg 強的松處理的患者:

但是該研究僅分析了皮質激素的劑量,未評估激素的使用時長。並且該真實世界研究中,醫生在給患者使用皮質激素時持謹慎態度,皮質激素可能被用於需要控制腦轉移的患者,而這一部分患者的 PFS、OS 等數據表現更差。所以,該研究的結論還需要其他研究加以證實。

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關於皮質激素與腫瘤免疫治療藥物療效的相關研究

2018 年 Pembrolizumab 與紫杉醇、卡鉑聯用治療肺鱗癌的 Keynote-407 臨床試驗中,使用普通紫杉醇和無需激素處理的白蛋白紫杉醇組的 ORR 無顯著差別,在生存獲益方面,白蛋白紫杉醇組 PFS 甚至不及普通紫杉醇組。

2018 年 10 月,Seminars in Oncology 發表的一項針對 157 例接受抗 PD-(L)1 抗體治療患者的文章發現,免疫相關不良反應與 PFS 的改善有關,這種聯繫沒有因全身皮質激素的使用而改變。

2017 年 3 月 JCO 發表的 Nivolumab(Opdivo,PD-1 抗體)治療晚期黑色素瘤涵蓋 4 個臨床研究共 576 例患者的研究結果認為,使用 IM(全身皮質激素或其他抑製性免疫調節劑)不影響 ORR。

2015 年 10 月 JCO 發表了一篇 MSKCC 對 Ipilimumab(Yervoy,CTLA-4 抗體)治療的 298 例黑色素瘤患者免疫相關不良事件和類固醇使用影響的文章。研究發現,298 名患者中,254 名(85%)患者發生免疫相關副作用(irAE),103 名患者(35%)需要對 irAE 進行全身性皮質激素治療。數據表明,皮質激素治療與患者 TTF(治療失敗時間)或 OS 無關。

2011 年 Medical Oncology 雜誌也報導了每天持續的全身皮質激素使用,在 Ipilimumab 治療後的兩年多內不會影響轉移性黑色素瘤的持續消退案例。

2007 年 11 月,Clinical Cancer Research 雜誌發表文章認為使用高劑量類固醇消除治療相關副反應不會影響腫瘤反應的持續時間 (P = 0.23,未說明具體類固醇量)。

總結上述研究

激素使用是否會對腫瘤免疫治療藥物的療效產生影響尚未有統一結論。但目前證據均顯示,小劑量皮質激素不會影響腫瘤免疫治療藥物的療效,大劑量皮質激素對腫瘤免疫治療藥物療效的影響尚不確定。也就是說,只要「老配角」的戲份不要過多,就不會影響「新主角」能力的發揮。

參考文獻:

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6. Kaan Harmankaya, Christa Erasim, Claus Koelblinger, et al. Continuous systemic corticosteroids do not affect the ongoing regression of metastatic melanoma for more than two years following ipilimumab therapy. Med Oncol (2011) 28:1140–1144.

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