【石漢平】重磅發布！腫瘤是一種代謝性疾病

中國臨床營養網（lcyycc）

作者介紹

石漢平

《中國臨床營養網》

專家顧問

主任醫師、博士生導師，美國外科學院院士FACS

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院/北京大學第九臨床學院胃腸外科主任，臨床營養科主任。

北京康愛營養醫學研究院院長。

門診時間：周一上午

重磅發布！腫瘤是一種代謝性疾病

本文來源：石漢平.《腫瘤代謝與營養電子雜誌》2018.5（2）：111-117.

已授權《中國臨床營養網》轉載

腫瘤的生物學本質是什麼？是遺傳性疾病還是代謝性疾病？這個問題是決定腫瘤治療方向的重大問題，對這個問題的認識歷史上有過反覆。研究發現人類有1000種腫瘤相關基因，其中癌基因大約250種，抑癌基因約700種，其中絕大多數在細胞代謝中發揮關鍵作用，主要涉及5條代謝途徑：（1）有氧糖酵解（aerobic glycolysis）、（2）谷氨醯胺分解（glutaminolysis）、（3）一碳代謝（one-carbon metabolism）、（4）磷酸戊糖通路（pentosephosphate pathway）及（5）脂肪酸從頭合成（de novo synthesize fatty acids）。代謝物組學（metabolomics）及腫瘤代謝產物（oncometabolites）研究發現，上述5條代謝通路使腫瘤細胞由單純的產生ATP轉變為產生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸以及細胞快速生長與增殖需要的其他中間產物，這些代謝產物反過來服務於上述代謝通路，從而促進腫瘤生長、抑製腫瘤凋亡。因此，本文認為腫瘤是一種代謝性疾病，我們應該據此調整腫瘤的治療策略與方向，腫瘤營養與代謝調節治療應該也必將成為腫瘤治療的主戰場。鑒於腫瘤細胞的高度代謝適應性，遭遇任何應激傷害時會自動切換或啟用其它通路，所以腫瘤代謝調節治療應該聯合阻斷或調控多個代謝途徑。

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腫瘤的疾病本質是什麼？對這個問題的認識歷史上有過反覆。1927年，Otto Warburg觀察到腫瘤細胞消耗200倍與正常細胞的葡萄糖，表現出顯著不同的代謝表型。基於Otto Warburg的影響，1950-1960年代發現的抗腫瘤葯都稱為「抗代謝劑」，1970年代前，腫瘤也被認為是一種代謝性疾病[1]。隨著1970年Otto Warburg的逝世、1971年癌基因的發現，絕大多數研究人員開始轉變觀念，認為腫瘤是一種基因性疾病[1]，不再認為是一種代謝性疾病。

1970年以來，人類在腫瘤基因研究上做了大量工作，發現人類有1000種腫瘤相關基因，其中癌基因（即致癌基因）大約250種，抑癌基因約700種；細胞只需要2-3個上述基因突變即可成癌，據此推算腫瘤有100萬種以上的基因表型（genotypes）[1]。進一步觀察發現，絕大多數癌基因及抑癌基因在細胞代謝中發揮關鍵作用，癌基因的激活和抑癌基因的失活促進代謝重編程[2]，主要涉及5條代謝途徑：

（5）脂肪酸從頭合成（de novo synthesize fatty acids）

這5條代謝通路使腫瘤細胞由單純的產生ATP（能量）轉變為產生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸及細胞快速生長與增殖需要的其他中間產物。

重新發現腫瘤是一種代謝性疾病在於最近5年，主要歸功於代謝物組學（metabolomics）的可達性（accessibility）增加以及通過代謝物組學發現的腫瘤代謝產物（oncometabolites），後者的堆積可以誘導或維持腫瘤生長與轉移。第一個被發現的腫瘤代謝產物是2-羥基戊二酸鹽（2-hydroxyglutarate）[3]，它間接改變組蛋白甲基化方式（histonemethylation patterns），最終不可避免地導致腫瘤發生，在腦膠質瘤中濃度很高。其他腫瘤代謝產物包括延胡索酸（腎細胞癌）、琥珀酸（副神經節瘤）、肌氨酸（攝護腺癌）、甘氨酸（乳腺癌）、谷氨醯胺（myc-依賴腫瘤）、天冬醯胺酸（白血病）、膽鹼（攝護腺癌、腦瘤，乳腺癌）、絲氨酸（多數腫瘤）、葡萄糖（多數腫瘤）、乳酸（l多數腫瘤）及多胺（多數腫瘤）。所有上述腫瘤代謝產物都起源於或者服務於有氧糖酵解、谷氨醯胺分解、一碳代謝、磷酸戊糖通路及脂肪酸從頭合成等代謝通路。

正常細胞在氧氣充足條件下，主要通過氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）供能，在細胞漿內將葡萄糖變為丙酮酸，後者進入線粒體內變為乙醯CoA、經三羧酸循環（tricarboxylic acid cycle，TCA）產生CO2及能量；氧氣不足時，主要通過糖酵解供能，丙酮酸在細胞漿內變為乳酸。與正常細胞相比，腫瘤細胞攝取葡萄糖更多，但是通過OXPHOS利用葡萄糖更少，即使在氧氣充足條件下也主要依靠糖酵解途徑、不完全氧化葡萄糖供能，是為有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。

進一步研究發現，腫瘤細胞表現出雙重代謝特性（dual metabolic natures），即糖酵解（glycolytic phenotype，Warburg效應）和非糖酵解表型（nonglycolytic phenotype）[4-6]。正常條件下，腫瘤細胞表現為糖酵解表型；乳酸中毒條件下，腫瘤細胞表現為非糖酵解表型。葡萄糖充足時，腫瘤細胞開始糖酵解，併產生乳酸，乳酸堆積，導致乳酸中毒，這是Warburg效應的必然結果。乳酸中毒使細胞液酸化、pH值下降，進而減少糖酵解通量（glycolytic flux）、抑製糖酵解酶活性，最終削弱糖酵解[6]。葡萄糖供給減少、乳酸中毒條件下，腫瘤細胞通過糖酵解表型向非糖酵解表型的轉化，下調葡萄糖有氧糖酵解速率，減少有氧糖酵解，並通過向OXPHOS轉變，上調葡萄糖有氧氧化、提高葡萄糖利用效率，從而維持細胞增殖[4-6]。Wu H等人在腫瘤細胞體外實驗中發現[6]：正常（無乳酸中毒）時，有氧糖酵解與OXPHOS分別產生總能量的23.7%–52.2%與47.8%-76.3%；乳酸中毒時，有氧糖酵解與OXPHOS分別產生總能量的5.7%-13.4%與86.6%-94.3%。說明乳酸中毒可以促進腫瘤細胞從有氧糖酵解向OXPHOS表型轉化。

Pavlides S等[7]人研究發現，部分腫瘤存在雙相代謝模式（two-compartment tumor metabolism），稱為反Warburg效應（reverse Warburg effect）或代謝偶合（metabolic coupling）。在腫瘤代謝雙相模型中，上皮腫瘤細胞誘導周圍基質成纖維細胞產生Warburg效應，使成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，通過有氧糖酵解肌成纖維細胞產生大量乳酸及丙酮酸等能量代謝產物，進而轉運給上皮腫瘤細胞，進入腫瘤細胞線粒體內，為TCA循環提供燃料，通過OXPHOS7產生大量ATP，促進腫瘤細胞增殖、抵抗凋亡[9,8]。腫瘤的雙相代謝可能是化療抵抗、治療失敗的原因，也可以解釋部分腫瘤細胞高線粒體呼吸、低糖酵解率的矛盾現象[4,7,8]。該模式表明腫瘤細胞和周圍的成纖維細胞存在宿主-寄生關係（host-parasite relationship）[7]或代謝偶合。

該代謝偶合包括兩個層面：

（1）成纖維細胞與腫瘤細胞的代謝偶合；

（2）腫瘤細胞內有氧糖酵解與OXPHOS的偶合。

谷氨醯胺分解是指谷氨醯胺水解為谷氨酸、天冬氨酸、丙酮酸、乳酸、丙氨酸、檸檬酸及CO2的一系列生物化學反應。首先，在谷氨醯胺酶（glutaminase，GLS）作用下，谷氨醯胺脫氨產生谷氨酸及氨；然後，在谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GDH）或在轉氨酶作用下產生α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate，α-KG）、並將α-酮酸（α-keto acids）轉變為相應的氨基酸[9,10]。

由於Warburg效應，腫瘤細胞通過線粒體供能減少。但是，出於自身快速增殖的需要，腫瘤細胞對生物合成前體（biosynthetic precursors）及煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的需求大量增加，而它們主要來源於TCA循環。為了滿足需要，腫瘤細胞常常依賴谷氨醯胺分解，來維持TCA循環、提供生物合成前體及NADPH [11,12]。谷氨醯胺通過轉運蛋白如SLC1A5和SLC7A5進入細胞，在GLS、GDH及其他酶的作用下，轉化為谷氨酸，進而轉化為α-KG：（1）為細胞呼吸提供底物，通過TCA循環產生ATP；（2）提供氮、硫及碳架，為其他生物大分子如核苷酸、蛋白質及己糖胺的合成、為腫瘤細胞的生長和增殖提供必需的生物合成前體。此外，谷氨醯胺分解還在氧化還原平衡、mTOR信號、凋亡及自噬中發揮重要作用[12,13]。以C.968抑製谷氨醯胺分解，可以顯著抑製腫瘤細胞生長[14]。

谷氨醯胺分解以兩種截然不同、但是相互關聯的方式：

（1）促進細胞增殖

（2）抑製細胞死亡，促使腫瘤生長[13]。

谷氨醯胺分解的主要功能是為TCA循環提供中間代謝物，維持細胞生長。同上所述，谷氨醯胺分解產生α-KG、補充TCA循環所需，不僅僅為其他生物合成通路提供中間產物，還產生能量。谷氨醯胺通過為嘌呤、嘧啶提供氮，參與核苷酸生物合成，還促進己醣胺、某些非必需氨基酸合成。在缺氧或線粒體功能缺陷時，腫瘤細胞通過還原羧基化（reductive carboxylation）、利用α-KG 生產檸檬酸，後者對脂類合成至關重要。谷氨醯胺分解介導溶酶體易位（lysosomal translocation）、進而激活mTORC1，調節腫瘤細胞生長與增殖，從而促進腫瘤生長[15]。谷氨醯胺分解同時參與很多代謝過程和信號通路，抑製細胞死亡。腫瘤細胞生長過程中經常遇到各種各樣的應激信號如活性氧家族（reactive oxygen species，ROS）、營養素缺乏，此時，腫瘤細胞必需接通或啟用自己的信號通路，以適應應激環境。谷氨醯胺促進谷胱甘肽（glutathione，GSH）及NADPH產生，二者是體內強大的還原系統，從而參與維持ROS的內穩定，防止ROS過量。研究發現，適量的ROS促進親癌基因變異（pro-oncogenic mutations），促進腫瘤形成，並通過促進細胞增殖和分化，促進腫瘤生長；過量的ROS不可避免地對蛋白質、脂類及核苷酸產生氧化損傷，導致腫瘤死亡[16]。谷氨醯胺分解產生的延胡索酸在控制氧化應激中發揮重要作用，機制包括上調ROS清除酶----谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase 1、GPx1）、激活Nrf2抗氧化信號。綜上所述，谷氨醯胺分解通過多種機制維持氧化還原內穩定（redox homeostasis），抑製細胞死亡[13]。

含一個碳原子的基團稱為一碳基團或一碳部門（one carbon unit），也稱甲基（methyl groups），體內的一碳部門有甲基（-CH3，methyl）、甲烯基（-CH2，methylene)、甲炔基（-CH=，methenyl）、甲醯基（-CHO，formyl）及亞氨甲基（-CH=NH，formimino）等，它們分別來自甘氨酸、組氨酸、絲氨酸、色氨酸、蛋氨酸等。

細胞產生一碳部門的通路有：

（1）絲氨酸代謝到甘氨酸

（2）甘氨酸清除系統（glycine cleavage system、GCS）

（3）膽鹼及其它氨基酸代謝

一碳代謝（one-carbon metabolism）包括葉酸和蛋氨酸兩個循環，從而使細胞產生一碳部門，並利用它們合成重要的合成代謝前體（anabolic precursors）及甲基化反應[17]。

四氫葉酸（Tetrahydrofolate，THF）是從食物中的葉酸合成的，是一種通用的一碳部門受體，是一碳部門代謝的輔酶。THF接受來源於氨基酸如絲氨酸和甘氨酸的一碳部門，形成甲基化THF，後者有幾種不同結構、可以相互轉變的形式，包括甲酸基THF（formyl-THF）、甲基THF（methyl-THF）及亞甲基THF（methylene-THF），它們分別為嘌呤合成、蛋氨酸循環通路（methionine recycling pathway，通過同型半胱氨酸甲基化）、胸苷酸合成提供一碳部門，從而維持腫瘤細胞的生長與增殖。

一碳部門控制核苷酸、某些氨基酸、S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）、谷胱甘肽以及其它對腫瘤細胞快速增殖有重要作用的細胞過程。此外，一碳代謝還提供ATP、NADPH，調控能量平衡[17]。由此可見，一碳代謝不僅僅為生物合成所需的各種受體分子分配碳原子，而且為表觀遺傳和氧化還原狀態調諧營養素狀況。一碳代謝的調控可以在不同層面上進行，如轉錄水準、mRNA表達及分流代謝通量[18]。

減少食物中的葉酸或使用抗葉酸製劑如甲氨蝶呤（methotrexate）抑製二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）阻斷葉酸合成THF，均可以減少THF。由於一碳部門不能遊離存在，通常與THF的N5、N10位結合而轉運或參加生物代謝，減少了THF，一碳部門失去了載體，細胞不能得到足夠的一碳部門，嘌呤、嘧啶等核苷酸合成受阻，DNA、RNA合成障礙，腫瘤細胞的生長及增殖得到抑製[16,17]。一碳代謝還受代謝通路的其它輔酶調節，最近研究發現，細胞周期可以調控一碳代謝[19]。

磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP)）是除糖酵解、TCA循環之外的另一種葡萄糖氧化分解方式，在胞漿中進行，所有中間產物均為磷酸酯。PPP分為氧化和非氧化兩個階段：第一階段，氧化階段：葡萄糖經脫氫、脫羧變為磷酸戊糖（5-磷酸核酮糖，由6碳糖變為5碳糖）。第二階段，非氧化階段：磷酸戊糖經幾種不同碳數的糖的轉化，最終重新合成己糖（6-磷酸果糖，由5碳糖變為6碳糖）。總反應式為：

6G6P+12NADP++7H2O → 5F6P + 6CO2+Pi+12NADPH+12H+

該途徑的主要特點是葡萄糖直接氧化脫氫和脫羧，不必經過糖酵解和TCA循環，脫氫酶的輔酶不是NAD+而是NADP+。PPP的3個任務是產生（1）NADPH：參與GSH生成、清除ROS、維持氧化還原穩態；參與脂肪酸合成，而不是傳遞給O2；（2）磷酸戊糖（磷酸核糖），參與核糖核苷酸的生物合成；（3）己糖（6-磷酸果糖），參與糖酵解[20]。PPP過程無ATP的產生和消耗。PPP是紅細胞NADPH的唯一來源。

研究發現，多種腫瘤細胞內PPP相關蛋白表達增加[21]，流向PPP的葡萄糖通量明星升高。親癌信號通路如PI3K/Akt、Ras及Src的高度活化，通過翻譯後機制，促進葡萄糖6-磷酸脫氫酶（glucose 6-phosphate dehydrogenase，G6PDH）的激活，對葡萄糖6-磷酸（glucose 6-phosphate，G6P）進行脫氫，從而啟動PPP[22]。PPP升高是腫瘤細胞區別於正常細胞的一個顯著特徵。對腫瘤細胞而言，PPP最重要的作用是產生NADPH，維持氧化還原穩態，防止氧化損傷、保護腫瘤細胞[20]。 氧化應激、電離輻射及化療導致體內ROS水準升高，激發腫瘤細胞的適應性反應，上調PPP活性[23]，產生NADPH，減低ROS水準，從而削弱了上述抗腫瘤治療的效果。

PPP可以因應不同的需求而產生多種產物，分為兩相或兩支，氧化支路和非氧化支路。氧化支路產生NADPH及核糖核苷酸，包括G6PDH 、6-磷酸葡萄糖酸內酯酶（6-phosphogluconolactonase，6PGL） 及6-磷酸葡糖酸脫氫酶（6-phosphogluconate dehydrogenase，6PGDH）催化的3個不可逆反應[24]。非氧化支路包括一系列可逆反應，招募糖酵解中間產物如6磷酸果糖（fructose-6-phosphate，F6P）、甘油醛-3-磷酸（glyceraldehyde-3-phosphate，G3P），轉化為磷酸戊糖（pentose phosphates，PP），反之亦然。轉羥乙醛酶（Transketolase，TKT）及轉二羥丙酮基酶（transaldolase，TALDO）是調節非氧化支路的兩個主要酶[24]。

抗腫瘤藥物耐葯或抵抗常常伴隨氧化支路PPP活性升高，G6PDH及GSH活性增強就是藥物抵抗時氧化支路活性升高的標誌，以脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA)或6-氨基煙醯胺（6-aminonicotinamide，6-AN)抑製氧化支路PPP的第一、二步反應，可以成功扭轉藥物抵抗[25]。非氧化支路PPP不參與化療誘導ROS升高後的解毒，但是，一些DNA損傷藥物如5-FU的抵抗，常常伴隨非氧化支路PPP活性升高。有研究發現5-FU耐葯結腸癌，其TKT活性增強[26]。所以，以PPP為靶點的抗腫瘤治療應該根據PPP氧化情況而調整。另外一面，某種治療抵抗誘導的PPP升高，可能馴化細胞對另外一種治療敏感。如氧化支路PPP活躍誘導的NADPH升高可以馴化腫瘤細胞對蒽環類藥物如阿黴素敏感。蒽環類藥物經細胞色素 p450 還原酶代謝產生自由基，發揮毒性作用[27]。NADPH是細胞色素p450的輔酶，PPP升高導致的NADPH升高使腫瘤細胞對阿黴素敏感。阿黴素耐葯的MCF-7細胞其G6PDH、PPP活性低於阿黴素敏感細胞[28]。

以乙醯CoA為原料合成不超過16碳飽和脂肪酸的過程，稱為脂肪酸從頭合成，它不是脂肪β-氧化的逆反應。總反應式如下：

8乙醯CoA+7ATP+14NADPH2→軟脂酸+7ADP+7Pi+14NADH++8CoA+6H2O

脂類（lipid）包括甘油三酯、甘油磷脂、膽固醇及鞘脂等，甘油三酯主要作為能量儲存，甘油磷脂、膽固醇及鞘脂一起構成生物膜的主要成分，脂類作為第二信使、激素在信號傳導中發揮作用[29]。所有上述脂類都部分起源於乙醯CoA 、多數含有脂肪酸。脂類代謝重編程是新近發現的腫瘤特徵，腫瘤為了維持自身快速增殖，需要合成大量生物膜及信號分子，脂類攝取、儲存、脂肪酸合成因此增加，碳原子從產生能量轉向脂肪酸合成。作為合成材料的脂肪酸有外源性及內源性兩個來源，前者指食物，後者指從頭合成。多數正常人類細胞傾向於依靠外源性食物，腫瘤細胞則主要依靠內源性從頭合成[30]。但是也有部分腫瘤細胞仍然主要從外源途徑攝取脂肪酸。

脂肪酸通過脂肪醯基CoA合成酶 （fatty acyl CoA synthetases）、CoA共價修飾（covalent modification）激活後，才能進入生物活性池（bioactive pool），進入生物活性池後，脂肪酸與甘油或膽固醇骨架酯化，分別產生甘油三酯及膽固醇酯（sterol esters，SEs），儲存在脂滴（lipid droplets，LDs）中。細胞內的脂肪酸有多個去路，包括生物膜、儲存及信號分子或作為能量來源氧化成CO2[31]。

由於腫瘤細胞對脂肪酸的高度依賴性，而且腫瘤細胞主要靠從頭合成獲得脂肪酸，所以錨定脂類代謝通路、特別是脂肪酸合成通路、減少脂肪酸供給是一個前景光明的抗腫瘤治療策略，具體可以通過下列途徑實現：

（1）阻斷脂肪酸合成，

（2）阻斷脂肪酸合成基因的表達，

（3）通過氧化促進脂肪酸降解，

（4）促進脂肪酸儲存，

（5）抑製儲存脂肪酸的釋放[31]。

最近研究發現[32]，二甲雙胍通過抑製芳香化酶，可以顯著抑製腫瘤生長，為脂類代謝乾預治療腫瘤提供了有力的佐證。

腫瘤的生物學本質是什麼？是遺傳性疾病還是代謝性疾病？這個問題是決定腫瘤治療方向的重大問題。1950年以來，美國腫瘤的調整死亡率隻下降了5% [33]，III、IV期腫瘤患者的生存率在過去40年間之所以沒有顯著改善[33]，可能也與這個問題有關。基於上述討論，筆者認為腫瘤是一種代謝性疾病，PET-CT的發明、大劑量維生素C、二甲雙胍、二氯乙酸及生酮飲食等的應用就是最好的佐證。因此，我們應該據此調整腫瘤的篩查、診斷、尤其是治療策略，腫瘤營養與代謝調節治療應該也必將成為腫瘤治療的主戰場。由於腫瘤細胞的高度代謝適應性，當任何一條代謝通路遇到障礙時，腫瘤細胞會自動切換或啟用其它通路，從而逃避應激損害，所以，腫瘤代謝調節治療應該聯合阻斷或調控多個代謝途徑。

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