每日最新頭條.有趣資訊

腫瘤營養代謝調節治療

正文

腫瘤的生物學本質是決定腫瘤治療方向的重大 問題,腫瘤究竟是遺傳性疾病還是代謝性疾病,歷 史上的認識有過反覆,今天仍然在爭論 [1] 。 人類 有 1000 多種腫瘤相關基因,包括 250 多種癌基因、 700 多種抑癌基因。 研究發現它們絕大多數在細胞 代謝中發揮關鍵作用,主要涉及有氧糖酵解、谷氨 醯胺分解、一碳代謝、磷酸戊糖通路及脂肪酸從頭 合成。 上述 5 條代謝通路使腫瘤細胞由單純的產生 ATP 轉變為產生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸以及 細胞快速生長與增殖需要的其他中間產物,這些代 謝產物反過來服務於上述代謝通路,從而促進腫瘤 生長、抑製腫瘤凋亡。 據此有人認為腫瘤是一種代 謝性疾病 [2-4] ,並提出腫瘤營養代謝調節治療 [5,6] 。 本文從 3 大宏量營養素討論腫瘤營養代謝調節治療。

碳水化合物

與正常細胞不同,腫瘤細胞特徵性依靠葡萄 糖供能 [7] ,並且即使在氧氣充足條件下也主要依靠 糖酵解途徑供能,是為有氧糖酵解,即 Warburg 效 應 [8] 。 腫瘤細胞的這種代謝特點是營養代謝調節治 療的基石。 經典的腫瘤糖代謝調節治療原則是減少 葡萄糖供給 [9] ,降低血糖濃度 [10] 、維持血糖穩定 [11] , 主要手段是抑製葡萄糖有氧糖酵解,促進有氧氧 化 [12-14] 。

最新研究發現,甘露糖可以明顯抑製腫瘤細胞 生長 [15] 。 其機制是甘露糖增加 AMPK 磷酸化水準, 增加己糖 -6- 磷酸。 甘露糖與葡萄糖共用載體進入 細胞,甘露糖並不抑製細胞對葡萄糖的攝取,反而 使細胞內葡萄糖升高。 甘露糖代謝產物甘露糖 -6- 磷酸抑製了參與葡萄糖代謝的 3 個酶 : 己糖激酶、 磷酸葡萄糖異構酶及葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶,進而 影響了三羧酸循環、磷酸戊糖途徑及聚糖合成,從 而抑製腫瘤生長,並增強化療葯的敏感性,促進腫 瘤細胞凋亡。 另外一個研究發現,D- 甘露糖通過 促進 TGF-β 活化,刺激調節性 T 細胞分化,提高 其比例,抑製自身免疫性疾病,包括惡性腫瘤 [16] 。 甘露 糖是與葡萄糖一樣的己糖,這一研究的重要意 義在於為腫瘤糖代謝調節治療開創了一個新思路, 並在免疫治療、代謝治療之間架起了一道橋樑。

氨基酸 / 蛋白質

腫瘤患者蛋白質代謝的特點是分解代謝大於合 成代謝,其數學表達式為 : 整體蛋白質分解 - 整體 蛋白質合成> 0 [17] 。 合成代謝中腫瘤相關糖蛋白如 癌胚抗原、甲胎蛋白,急性期蛋白如 C 反應蛋白 合成明顯增強,而其他細胞相關蛋白( 如白蛋白) 的合成則受到抑製,導致機體對氨基酸 / 蛋白質的 需求明顯升高。 蛋白質代謝調節治療的基本要求是 提高蛋白質供給 [18,19] 、提供優質蛋白、水解蛋白 [20] 及 β- 羥基 -β- 甲基丁酸鹽 [21] 。 國內外指南推薦腫 瘤患者蛋白質攝入量應該為 1.2 ~ 2.0 g/ (kg?d) [22]。

在腫瘤細胞內,由於自身快速增殖,腫瘤細 胞對生物合成前體及煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷 酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)的需求大量增加,而它們主要來源於 TCA 循環。 為了滿足需要,腫瘤細胞常常依賴谷氨醯胺分 解維持 TCA 循環、提供生物合成前體及 NADPH [23,24] , 促進腫瘤生長。 谷氨醯胺分解是指谷氨醯胺水解為 谷氨酸、天冬氨酸、丙酮酸、乳酸、丙氨酸、檸檬 酸及 CO 2 的一系列生物化學反應。 抑製谷氨醯胺 分解,可以明顯抑製腫瘤細胞生長 [25] 。

腫瘤患者外源性補充谷氨醯胺一直是一個有爭 議的問題 [26,27] 。 一方面,大劑量補充谷氨醯胺可以 抑製腫瘤細胞增殖、誘導凋亡,增強細胞免疫功能, 降低放化療不良反應 [28] ; 另一方面,谷氨醯胺在 腫瘤細胞的能量形成、氧化還原穩定、大分子合成 及信號轉導等發揮多方面的作用,阻斷谷氨醯胺代 謝的多個靶點,可以抑製腫瘤細胞的生長 [27,29] 。 腫 瘤細胞對谷氨醯胺的依賴被認為是腫瘤細胞的特 征,但其代謝呈現高度異質性,可受多種因素影 響,如腫瘤組織類型、遺傳性背景、腫瘤微環境、 飲食及宿主生理條件 [30] ,因此,外源性谷氨醯胺 對腫瘤的作用也可能表現不同。 MYC 基因驅動的 腫瘤高度依賴谷氨醯胺 [31] ,所以,對於 MYC 基因 驅動類腫瘤患者來說,補充谷氨醯胺可能不利。 腫 瘤細胞通過谷氨酸脫氫酶及氨基轉移酶兩條通路將 谷氨酸鹽代謝為 α- 酮戊二酸,其中氨基轉移酶通 路表現出更強的生物合成及促進腫瘤生長表型 [31] 。

提示對以氨基轉移酶通路為優勢代謝的腫瘤患者來 說,補充谷氨醯胺可能反而促進腫瘤生長。 因此, 腫瘤患者補充外源性谷氨醯胺應因人而異,可檢測 MYC 基因、谷氨酸脫氫酶及氨基轉移酶通路關鍵 酶表達,預測谷氨醯胺的作用,從而指導其應用。

脂肪

脂類代謝重編程是新近發現的腫瘤特徵。 腫瘤 為了維持自身快速增殖,需要合成大量生物膜及信 號分子,脂肪酸合成因此增加。 作為合成材料的脂 肪酸有外源性及內源性兩個來源,前者指食物,後 者指從頭合成。 多數正常人類細胞傾向於依靠外源 性食物,腫瘤細胞則主要依靠內源性從 頭合成 [32] 。 但是也有部分腫瘤細胞仍然主要從外源途徑攝取脂 肪酸。 因此,干擾腫瘤細胞的脂類代謝又成為腫瘤 代謝調節治療的另一個領域 [33] ,具體包括3個方向: 干擾脂肪酸的代謝如阻斷脂肪酸合成 [34] 、促進脂 肪酸儲存及抑製儲存脂肪酸的釋放 [35] 、補充魚油 及生酮治療 [36] ,其中後兩者比較成熟。

脂肪動員因子(lipid-mobilizing factor,LMF) 通過 GTP 依賴性環腺苷酸通路直接刺激脂肪細胞 內脂肪酸水解,增強脂肪動員,加速機體貯存脂 肪——白色脂肪組織消耗和氧化利用,在腫瘤惡液 質的發生、發展中發揮重要作用 [37] 。 每天至少 1.5 g 魚油可以阻斷胰腺癌惡液質患者的體重丟失,增加 瘦 體組織重量,改善體力活動狀況 [38] ,其機制之 一可能與減少 LMF 誘導的脂肪細胞 G 蛋白表達、 減弱 LMF 動員脂肪的作用有關 [39] 。 DHA/EPA 還 誘導結腸癌乾細胞樣細胞凋亡、活性喪失、DNA 斷裂,增加 annexin Ⅴ表達,還可以增強 5- 氟尿嘧 啶及絲裂黴素 C 的敏感性,直接、間接殺傷腫瘤 [40] 。

生酮飲食療法是腫瘤研究的熱點之一 [41] 。 動 物實驗發現生酮飲食可以直接抑製腫瘤生長 [42] , 同時明顯提高放化療療效 [43] 。 最新 Meta 分析發現 生酮飲食明顯降低了風險比值、延長了荷瘤動物生 存時間 [44] ,其機制涉及多個方面 [45,46] 。 但是,臨 床研究多數局限於個別病例報告 [47] ,Klement 等 [48] 最近報告了 6 例患者接受生酮飲食+放療的結果, 5 例病灶縮小,1 例進展,全部患者肌肉保持穩定。 作為一種飲食治療方式,腫瘤生酮療法在腦部腫瘤, 尤其是腦膠質瘤的作用已經有較多數據支持,據此, 《中國腫瘤營養治療指南》推薦,腦部惡性腫瘤患者 在接受標準治療的同時,可考慮嘗試代謝調節治療, 給予能量限制性生酮飲食 [22] 。 我國有近萬名各種腫 瘤患者正在自發實施生酮治療,療效也有待進一步 研究。 目前國際上已經有20多個註冊研究正在進行, 美國國立衛生研究院也已經資助多項生酮飲食乾預 腫瘤的臨床研究。

結語

腫瘤的生物學本質是一種代謝性疾病 [4] ,PET-CT 的發明與維生素 C、維生素 B 1 、二甲雙胍、二氯 乙酸及生酮飲食等的應用就是最好的佐證。 腫瘤營 養代謝調節治療應該也必將成為腫瘤治療的主戰 場。 腫瘤患者的營養治療不僅僅是提供營養素、提 供能量,更加重要的是發揮營養素的代謝調節作用。 由於腫瘤細 胞的高度代謝適應性,當任何一條代謝 通路遇到障礙時,腫瘤細胞會自動切換或啟用其他 通路,從而逃避應激損害,因此,腫瘤營養代謝調 節治療應該聯合阻斷或調控多個代謝途徑,從而更 好地發揮抗腫瘤作用,提高治療效果。


獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團