維生素D能預防心血管疾病嗎？最新Meta分析答案是No！

研究背景

有觀察性研究表明，血清25-羥基維生素D水準與心血管疾病（CVD）事件發生的風險呈負相關關係。在病例對照和其他前瞻性流行病學研究中，維生素D水準低與心肌梗死（MI）、卒中、心血管疾病死亡和心力衰竭的風險增加有關。

然而，觀察性研究容易受到室外體力活動、營養狀況和常見慢性病等不受控制的混雜因素的影響，這些因素可能影響血清-25羥基維生素D水準。

評估維生素D補充劑的心血管疾病預防作用一直是隨機臨床試驗(RCTs)感興趣的課題。由於在成人中篩查和治療無癥狀低維生素D的心血管益處的數據不足, 美國預防服務工作組並沒有建議人們補充維生素D以預防心血管疾病。

儘管以前評估維生素D補充劑和心血管疾病的隨機臨床試驗有限且結果不一，但最近一些大規模試驗也為證據基礎增加了大量的數據。

近日，美國密歇根州立大學等機構的研究者對迄今為止所有的相關RCTs進行了Meta分析，以評價維生素D補充劑在預防心血管疾病方面的效果。相關研究成果發表在《JAMA Cardiology》上。

研究方法

文獻檢索

來自Embase、MEDLINE/PubMed和Cochrane圖書館的已發表的相關試驗由2名審查員（A.Y. and S.S.）獨立鑒定。檢索詞包括vitamin D (維生素D)、cholecalciferol (膽鈣化醇，又稱維生素D3)、ergocalciferol (麥角骨化醇，又稱維生素D2)、cardiovascular (心血管)、cardiac (心臟的)、myocardial (心肌)、heart (心臟)。兩位審查員之間的任何不一致意見都由第三位獨立審查員（O.B.）解決。

篩選標準

在這項分析中，只有評估長期補充維生素D（乾預時間≥1年）、伴或不伴補充鈣、評估心血管結局的RCTs才被包括在此Meta分析中。任何維生素D或其類似物的補充劑都是符合標準的。不包括心血管結局的研究在審查補充材料後被排除在外。

數據提取

兩名審查員（H.D.和Y.Z.）通過使用預定的數據收集表獨立地提取相關數據。他們之間的任何差異都由獨立審查員（B.K.）解決。

質量評價

使用國際循證醫學協作組的工具（The Cochrane Collaboration』s tool）進行質量評估以及偏倚風險評估，包括隨機序列生成、分配隱藏、參與者和醫護人員設盲、結局評估設盲、結局數據的完整性、選擇性報告的證據或其他偏倚的風險。

研究結局

主要終點是主要不良心血管事件（MACEs）的複合事件。次要終點是心梗、卒中/腦血管意外（CVA）、心血管疾病死亡和全因死亡。

統計分析

使用Mantel-Haenszel隨機效應模型，研究給出風險比（RRs）和95%置信區間；使用漏鬥圖評估主要終點的發表偏倚。此外，通過順序去除每個試驗，研究人員還對主要終點進行了敏感性分析。

研究結果

在審查了資料庫中的7816項研究之後，7796項研究被排除在外。最終的分析中包括了21項隨機臨床試驗。圖1顯示了文獻檢索策略。8項試驗包括絕經後女性，9項試驗包括老年病人，2項試驗包括慢性腎病患者，2項試驗包括心力衰竭患者，1項試驗包括慢性阻塞性肺病患者。

本Meta分析總共包括83,291名患者，其中41,669人服用維生素D補充劑，另41,622人服用安慰劑。參與者的平均年齡為65.8歲，標準差為8.4年，61,943 (74.4%)人為女性。隨訪持續時間為1~12年。14項試驗使用膽鈣化醇，2項試驗使用麥角骨化醇，3項試驗使用維生素D類似物（α-骨化醇、帕立骨化醇和骨化三醇）。

圖1：文獻檢索策略

除Prince等人的研究外，所有試驗都報告了死亡率。3項試驗沒有報告心肌梗死的發生率。研究人員對婦女健康倡議（WHI）試驗的數據進行了跟蹤和事後分析。表1和表2列出了納入試驗的患者的人口統計學特徵。

表1：納入的試驗的特徵

表2：患者的人口統計學和臨床特徵

主要終點

僅有4項試驗預先規定了CVD作為主要終點。與服用安慰劑相比，服用維生素D補充劑與MACE發生率之間 不存在相關性（RR, 1.00 [95% CI: 0.95-1.06]; P = 0.85; I²= 11%），如圖2所示。

次要終點

與服用安慰劑相比，服用維生素D補充劑與下列終點的風險 均不存在相關性：心肌梗死（RR, 1.00 [95%CI: 0.93-1.08]; P = 0.92; I²= 0%）；卒中/CVA（RR, 1.06 [95% CI: 0.98-1.15]; P = 0.16; I²= 0%）；心血管疾病死亡（RR, 0.98 [95% CI: 0.90-1.07]; P = 0.68; I²= 2%）；全因死亡（RR, 0.97 [95% CI:0.93-1.02]; P = 0.23; I²= 0%），如圖2和圖3所示。

圖3：主要終點和次要終點的森林圖 (第二部分)

結論

在這項評價維生素D心血管效應的隨機臨床試驗的Meta分析中，研究人員發現維生素D補充劑與主要心血管不良事件、心肌梗死、卒中/腦血管意外、CVD死亡或全因死亡風險下降之間並不存在相關性。

有趣的是，根據年齡的分層分析結果顯示，老年人中MACE的發病率明顯降低，這在Manson等和Trivedi等的研究中有所提示，即老年人補充維生素D顯示出有降低CVD事件的趨勢。然而，由於缺乏多重比較的調整，因此應謹慎地解釋年齡的這一結果。

另一方面，針對性別、同時補充鈣、治療前的25-羥基維生素D（<25 ng/mL vs 更高）、BMI、維生素D劑量、補充劑形式等進行的分層分析，均未顯示出明顯差異。

此外，在對25-羥基維生素D平均水準低於25 ng/mL的試驗進行的敏感性分析中，研究人員也沒發現補充維生素D與參與者的心血管疾病事件或全因死亡風險降低存在相關性。對慢性腎病患者的敏感性分析也得到了類似的結果。

總之，這項Meta分析包括的試驗，雖然其納入標準不同，但一致的發現是，補充維生素D在減少心血管疾病事件和全因死亡方面沒有明顯的好處。未來也許可以關注高劑量維生素D補充劑的其他試驗，針對較大年齡組的人群，其他CVD終點（例如心力衰竭）等。

參考文獻：JAMA Cardiol. 2019 Jun 19. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1870.

科研小技巧分享

和大家分享一個科研平台，可以免費獲得1000元文獻下載基金，如下圖：