肺癌靶向治療，長生存就是硬道理

確診肺癌之後，「如何活得更長」是大多數患者最關心的問題。

雖然目前肺癌尚無法徹底治癒，但隨著越來越多抗癌藥的出現，通過長期治療控制腫瘤進展，將不治之症變成「慢性病「已成為了可能，而其中用藥的「排兵布陣」就尤為關鍵。

在我國，約50%的非小細胞肺腺癌患者攜帶EGFR基因突變[1]，其中最常見的突變類型為19外顯子缺失突變（Del19）或21外顯子L858R點突變[2]。隨著醫學的發展，不斷推陳出新的靶向葯EGFR-TKI已經能精準「殺滅「腫瘤細胞，如果能進一步合理規劃用藥順序和優化用藥組合，上述這類患者是最有希望活得更長、活得更好，甚至實現長期的「帶瘤生存」。

可靶向藥物選擇較多，既有第一代靶向葯吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，也有第二代靶向葯阿法替尼、達可替尼，還有第三代靶向葯奧希替尼，到底何種治療順序和用藥組合更好呢？

理論上，針對晚期EGFR突變的非小細胞肺癌，臨床通常建議一代或二代靶向葯先行，如果患者發生耐藥性T790M突變，則換三代靶向葯奧希替尼繼續治療。

先用一/二代，再用三代，耐葯後「接得住」

以吉非替尼、阿法替尼為代表的一、二代靶向葯EGFR-TKI的問世，突破了傳統放療、化療的局限，使得晚期EGFR突變肺癌患者的生存期顯著延長，不過治療後總會不可避免地產生耐葯，導致腫瘤再次進展。

研究顯示，在接受一代或二代靶向葯治療後，大約50%-60%的患者會出現T790M耐葯突變[3]，但對於大多數肺癌患者來說，如今有了三代靶向葯奧希替尼這個專門處理T790M突變的「新武器」，就算髮生T790M耐葯突變，患者的生命在相當長的一段時間內還能「接得住」。

二代先行「驚人反轉」，三代接力，拚出近4年生存期！

那麼，在開始靶向葯治療時，患者到底該選一代、還是二代靶向葯呢？

不少患者表示，可能還是首選像吉非替尼、厄洛替尼等一代靶向葯，原因在於國內上市早、使用人數多，而二代靶向葯相對上市較晚，知曉率不高。

可偏偏就是這樣一款「低調」的靶向葯，最近在臨床表現上發生了「大反轉」：

2018年歐洲臨床腫瘤協會年會上公布的一項日本的真實世界研究顯示[7]，同樣都是使用三代靶向葯奧希替尼「接力」T790M耐葯突變，二代靶向葯阿法替尼先行的療效竟比一代先行更有優勢。在入組的111位患者中，阿法替尼序貫奧希替尼的治療順序，奧希替尼的客觀緩解率達82.9%，也就是說，約有82.9%新確診肺癌的患者在使用上述治療順序後，腫瘤體積發生了縮小。相比之下，「一代靶向葯序貫奧希替尼」的治療順序，奧希替尼的客觀緩解率僅有53.9%。

其實，這並不是阿法替尼第一次令人「刮目相看」。去年國際權威學術期刊《Future Oncology》公布的一項名為GioTag的真實世界研究顯示[8]，患者在治療初期就使用阿法替尼，出現T790M耐葯後再使用奧希替尼，中位治療時間達27.6個月；如果患者存在19外顯子缺失突變（Del19），臨床獲益更顯著，中位治療時間可達30.3個月；而以更廣泛的亞洲患者人群的數據來看，採用這種順序用藥組合後，中位治療時間竟高達46.7個月！即將近4年的生存時間！

（國際權威學術期刊發布阿法替尼序貫奧希替尼治療的真實世界研究數據）

接近4年，這個數字對於大多數晚期非小細胞肺癌患者來說，意味著對未來更有「盼頭」，他們不僅僅能和正常人一樣遛彎、買菜、跳廣場舞，甚至還有機會看到孩子大學畢業、結婚生子…… 40多個月、1400多天，患者有更長的時間，能夠「圓更多的夢」。

除了生存期的延長，生活質量的提升也是該研究的另一重要結論。GioTag研究結果表明，患者經阿法替尼治療後出現T790M耐葯，再使用奧希替尼，能夠推遲化療的時間[9]，在一定時限內保證了患者的生活質量。

我們常說，選擇一種治療方案需要了解藥物的臨床數據，但其實了解研究背後的臨床背景也同等重要。

不同於大家比較熟悉的「雙盲對照」臨床試驗，以上兩項阿法替尼的數據都源自「真實世界研究」。

什麼意思呢？「雙盲對照」的臨床試驗有著嚴格的設計和管理，更多地衡量藥物在理想化、標準化的狀態下對患者的治療效果，且對入組患者有一定的篩選條件；而真實世界研究則相對在更大的患者樣本量基礎上，根據患者的實際病情回顧藥物的治療效果。可以說，這兩項研究反映出患者在現實環境中順序使用阿法替尼和奧希替尼的真實療效。

如此看來，阿法替尼的療效確實長期被「低估」。也許有人會說，即便上述用藥組合療效顯著，但阿法替尼皮疹、腹瀉等副作用難以忽視。事實上，像皮疹、腹瀉這類副作用並非不可控制，而且可根據患者的耐受情況調整劑量，而不會對治療效果產生影響[10]。

事實上，用藥需要平衡治療獲益和風險。對比起長期生存「這一頭等大事」，阿法替尼可控、可管理的副作用相對是更輕微的問題。畢竟，能多生存一天、能少一天化療，對廣大EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌患者來說就是「硬道理」。醫學在前進，活得更長意味著未來將有更多機會接受更新的治療，繼續與肺癌做鬥爭，我們要做的就是儘可能地活的長、活的好，等著這一天的到來。

參考文獻：

[1] Shi Y, Au JS, Thongprasert S, Srinivasan S,Tsai CM, Khoa MT, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFRmutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer ofadenocarcinoma histology (PIONEER) J Thorac Oncol. 2014;9:154–62.

[2] Lai Y, Zhang Z, Li J, Sun D, Zhou Y, JiangT, et al. EGFR mutations in surgically resected fresh specimens from 697consecutive Chinese patients with non-small cell lung cancer and theirrelationships with clinical features. Int J Mol Sci. 2013;14:24549–59.

[3] Tanaka K, Nosaki K, Otsubo K, et al. Acquisitionof the T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosinekinase inhibitor-na?ve patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations. Oncotarget.2017;8(40):68123–68130. Published 2017 Jul 12. doi:10.18632/oncotarget.19243

[4] Soria, Jean-Charles & Ohe, Yuichiro& Vansteenkiste, Johan & Reungwetwattana, Thanyanan &Chewaskulyong, Busyamas & Lee, Ki Hyeong & Dechaphunkul, Arunee &Imamura, Fumio & Nogami, Naoyuki & Kurata, Takayasu & Okamoto, Isamu& Zhou, Caicun & Chul Cho, Byoung & Cheng, Ying & Kyung Cho,Eun & Jye Voon, Pei & Planchard, David & Su, Wu-Chou & E. Gray,Jhanelle & S. Ramalingam, Suresh. (2017). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.378. 10.1056/NEJMoa1713137.

[5] Suresh S Ramalingam, et al. 2018 ESMO. MECHANISMS OF ACQUIRED RESISTANCE TOFIRST-LINE OSIMERTINIB: PRELIMINARY DATA FROM THE PHASE III FLAURA STUDY

[6] Oxnard G R, Hu Y, Mileham K F, et al. Assessmentof Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M–Positive Lung Cancer andAcquired Resistance to Osimertinib[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(11): 1527-1534.doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969

[7]https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/Which-is-better-EGFR-TKI-followed-by-osimertinib-between-afatinib-and-gefitinib-erlotinib

[8]Hochmair, Maximilian & Morabito,Alessandro & Hao, Desiree & Yang, Cheng-Ta & A Soo, Ross &Yang, James Chih-Hsin & Gucalp, Rasim & Halmos, Balazs & Wang, Lara& Golembesky, Amanda & M?rten, Angela & Cufer, Tanja. (2018).Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFRmutation-positive non-small-cell lung cancer: An observational study. FutureOncology. 14. 10.2217/fon-2018-0711.

[9]www.boehringer-ingelheim.com/press-release/giotagsequencingresults

[10]Halmos, Balazs & Tan, Eng-Huat & A.Soo, Ross & Cadranel, Jacques & Ki Lee, Min & Foucher, Pascal &Hsia, Te-Chun & Hochmair, Maximilian & Griesinger, Frank & Hida,Toyoaki & Kim, Edward & Melosky, Barbara & M?rten, Angela &Carcereny, Enric. (2018). Impact of Afatinib Dose Modification on Safety andEffectiveness in Patients with EGFR Mutation-Positive Advanced NSCLC: Resultsfrom a Global Real-World Study (RealGiDo). Lung Cancer. 127.10.1016/j.lungcan.2018.10.028.