預後差，導致大量蛋白尿，這個腎病治療有什麼進展？

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除了激素和免疫抑製劑，FSGS的治療我們有哪些新期待？

局灶節段性腎小球硬化（ focal segmental glomerulosclerosis ：FSGS）是腎病綜合征的一種常見病理類型。

其經典的病理形態學特點表現為光鏡下腎小球局灶、節段性分布的硬化。電鏡下可見腎小球上皮細胞足突廣泛融合、基底膜塌陷、系膜基質增多、電子緻密物沉積。

• FSGS可發生於各年齡段，男女發病率之間並無差異。按病因可分為原發性、繼發性及家族遺傳性。

• 臨床表現常呈大量蛋白尿或腎病綜合征，伴鏡下血尿、高血壓及腎功能損害。

• FSGS預後較差，自然緩解率很低，治療不能緩解的FSGS患者將進展為終末期腎病。

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FSGS的基本病理特徵

腎小球病變呈局灶性(僅累及部分腎小球)、節段性(受累腎小球的節段小葉硬化)分布是本病特徵性的病變。

各個腎小球的病變程度輕重不一， 節段硬化的腎小球內可見泡沫細胞(單核巨細胞吞噬低密度脂蛋白形成)， 炎性細胞常聚集在節段硬化處，系膜細胞基質增生等，其中足細胞病變突出，光鏡下足細胞病變包括足細胞腫脹、增生等。

FSGS的基本病變

FSGS病因及發病機制

足細胞損傷及丟失是本病的關鍵，表現為足細胞黏附表型改變及受損而出現退行變化，足突融合、與腎小球基底膜剝離，使壁層上皮細胞與腎小球基底膜（glomerular basement membrane,GBM）粘連及在粘連的基礎上發生節段硬化。

足細胞損傷機制

足細胞損傷機制

• 1.裂孔膜成分的改變或者其結構的變化

• 2.actin骨架蛋白的變化

• 3.GBM的變化或者其與足細胞連接的變化

• 4.足細胞表面負電荷的變化

FSGS目前治療

目前FSGS治療的主要目的是：對症減輕蛋白尿，延緩腎功能損傷的進展，及時改善病理生理狀態，並及時防治合併症。

臨床上應用的藥物有：糖皮質激素、環磷醯胺、環胞黴素A（CsA）、霉酚酸脂、FK506即他克莫司、ACEI及ARB製劑等，其中初治同原發單純型及微小病變性腎病綜合征，足量激素初治4-8周緩解率20%-30%，複發再治療可轉為耐葯或部分耐葯。

通常認為FSGS對激素不敏感，僅10%-20%有效。有研究觀察了114例FSGS，激素治療的有效率不足10%。 對於激素抵抗或依賴者加用免疫抑製劑。

總的來說對於大部分FSGS患者來說，尚缺乏有效的減少蛋白尿、延緩其病變進展的藥物。

FSGS診斷及治療進展

目前對於FSGS一系列的研究，主要集中在以下幾個方向，調節免疫/炎症系統，循環因子拮抗劑，抗纖維化因子以及乾細胞。

FSGS機制研究

1. 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）

suPAR為細胞表面的尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)脫落於體液中形成，參與調節足細胞遷移並直接參與調控足細胞足突的結構和功能。

2011年，一項研究首次在FSGS患者血清中發現suPAR蛋白，並且其水準比正常人群及其他類型慢性腎臟疾病（CKD）患者中都要高。

它通過激活足細胞中的β整合素引起足突消失、蛋白尿及腎小球疾病，對於腎移植後複發FSGS也有幫助。血漿去除療法/單克隆抗體或其他小分子蛋白方法可降低血漿suPAR水準。

FSGS患者 suPAR蛋白水準升高

另一項發表在《新英格蘭雜誌》上的前瞻性研究，納入了3683例患者並監測其血漿suPAR水準。結果表明在隨訪的5年內，基線suPAR水準越高者，腎小球濾過率估值（eGFR）下降的程度越高。

較高水準的suPAR與CKD疾病的發病獨立相關，並可加速eGFR下降速率。

因此有學者認為suPAR可以作為預測早期腎病患者的腎功能減退的指標，對於腎臟疾病的預測作用如同膽固醇對於心血管疾病的作用一樣，提示suPAR抑製劑可作為治療FSGS及其他類型慢性腎臟病的潛在靶點。

suPAR水準與CKD發病相關

2.阿巴西普(Abatacept)

阿巴西普是一種T細胞協同刺激因子阻滯劑，通過抑製共刺激分子CD28和CD80/CD86活化T細胞的第二刺激信號，從而抑製T細胞活化。被廣泛應用於T細胞功能異常所致的疾病如風濕性關節炎。

阿巴西普作用機制

《新英格醫學雜誌》一項研究表明，在正常人腎臟足細胞中無表達的B7-1，可在蛋白尿動物模型的足細胞中被誘導表達。

研究結果提示足細胞CD80可能是腎臟病蛋白尿的生物標誌物，其作用機制為特異性作用於足細胞還是非特異性的免疫抑製作用，尚不清楚。

3. 新葯sparsentan

同以上尚處於實驗室基礎研究階段的治療不同的是，sparsentan已經進入了臨床研究階段。

sparsentan同時具有血管緊張素受體阻滯及內皮素A受體阻滯作用。其II期臨床研究採用了隨機對照試驗，結果發現接受sparsentan治療的患者蛋白尿水準平均降低44.8%，優於對照藥物。

目前，sparsentan正在進行III期臨床研究。

總結

對於大部分FSGS患者，臨床中尚缺乏有效阻止其病變進展的治療藥物，目前研究中的針對FSGS新型的治療手段主要作用於免疫介導的炎症反應，抑製循環通透因子及抑製腎臟纖維化。

基礎研究中已發現一些潛在的治療靶點，真正實現從基礎研究到臨床應用的轉化還需要有更多的臨床試驗去驗證。

參考文獻

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