『珍藏版』 | 腫瘤轉移的器官親和性：重新梳理種子-土壤假說

責編 | 兮

腫瘤轉移是癌症發展過程中最致命的階段並且導致了癌症引起的絕大部分死亡病例【1】。通過臨床觀察，人們發現了腫瘤轉移有器官特異性，稱為「器官親和性（organotropism）」。即不同類型的腫瘤傾向於轉移到不同的器官，例如攝護腺癌主要轉移到骨，葡萄膜黑色素瘤通常轉移到肝臟【2】。同一種癌症的不同亞型也會有不同的親器官性，例如腔上皮型乳腺癌很大一部分轉移到骨，然而三陰型乳腺癌更容易轉移到內臟器官【3】。因此，闡明腫瘤轉移器官親和性的機制可以幫助發現新的治療靶點和方案。

近日，美國貝勒醫學院張翔教授（第一作者為高陽博士）在Developmental Cell 雜誌上發表綜述Metastasis Organotropism: Redefining the Conge年l Soil，總結了有關於腫瘤轉移器官親和性的近期研究，包括腫瘤內在因子、器官的特異性以及腫瘤細胞與器官之間的互作。對器官的代謝變化，免疫環境和上皮-間質轉化（epithelial mesenchymal transition , EMT）這三個方面的深入了解可能會開啟有關腫瘤轉移親器官性的新的研究方向。

Stephen Paget 早在1889年就提出了種子與土壤假說，即某些腫瘤細胞（種子）會轉移定殖在有合適生長環境的器官（土壤）。過去幾十年的研究極大地促進了我們對於種子與土壤假說在分子和細胞層面上的理解。這篇綜述從血流循環模式、腫瘤內在因子、器官微環境和腫瘤細胞與器官微環境的互作等方面總結了四個最常被轉移的器官（骨，肝臟，肺，腦）的相關研究。

作者們歸納指出了：

（1）通過種子預篩選或者形成預轉移微環境，腫瘤器官親和性轉移可能在腫瘤細胞擴散之前就已經形成。這些機制可能解釋了為什麼腫瘤器官親和性轉移經常與原發腫瘤的特異性基因表達相關；

（2）特定的趨化因子和吸附因子會促進彌散性腫瘤細胞停留在一些器官裡。這個過程可能模擬了免疫細胞定位目標器官；

（3）不同器官的血管結構對於腫瘤細胞外滲有不同的要求。比如說，有些複雜的血管構造會選擇性地使某些能夠突破血管上皮連接的腫瘤細胞通過；

（4）器官裡的特殊細胞群及其產生的分泌物和胞外基質會決定到達該器官的腫瘤細胞的初始命運。值得注意的是，即使在同一種組織裡，不同的微環境有可能導致截然不同的境遇。因此，精準定位分析不同器官裡的微環境非常重要，尤其是對於理解腫瘤細胞早期定殖這個過程；

（5）腫瘤細胞挾持正常細胞並改變微環境的能力決定了它們是否可以建立明顯的轉移灶。腫瘤細胞與攜帶腫瘤細胞微環境之間的互作可能導致彼此相互促進的惡性循環，使其難以治癒；

（6）最後，種子（腫瘤細胞）與土壤（特定器官）之間的互作是動態變化著的，並且可以在定殖過程中不停的進化。

近期的研究進展表明器官的代謝變化與腫瘤轉移器官親和性密切相關。例如，骨的重構建過程會釋放大量的營養因子並促進可以利用這些因子的腫瘤細胞轉移到骨裡去。轉移到肝臟裡的癌細胞可以利用肝臟裡豐富的甘糖進行大量的糖酵解。肺轉移的腫瘤細胞會發展出抗氧化的能力，從而在富氧的肺中生存。而轉移到大腦裡的腫瘤細胞經常可以利用大腦裡特定的代謝產物產生能量，因為大腦裡缺乏葡萄糖來源。

免疫細胞在腫瘤轉移過程中起著重要作用。腫瘤細胞在轉移的過程中要逃避免疫細胞的識別。一旦腫瘤細胞成功的定殖在目標器官裡，它們可以改造該器官的固有免疫細胞，並且招募新的免疫抑製細胞來幫助自己。不同器官有不同的免疫環境（包括固有免疫細胞，髓細胞，淋巴細胞），從而使不同的腫瘤細胞存活並建立轉移灶，導致腫瘤轉移親器官性的產生。

上皮-間質轉化在腫瘤轉移過程中起著十分重要的作用。但是，最近的研究表明，上皮-間質轉化有可能與腫瘤轉移器官親和性有關。P120CTN是一個穩定上皮鈣粘蛋白的重要因子，並在上皮-間質轉化中起到重要的作用。缺失P120CTN的胰腺癌細胞只能轉移到肺，而有至少一個拷貝的P120CTN的胰腺癌細胞既能轉移到肺，也能轉移到肝臟。而且上皮-間質轉化還可以通過調節器官的代謝及免疫環境來影響腫瘤轉移親器官性。

總之，對於微環境，腫瘤免疫和代謝的相關研究將極大的促進我們對於腫瘤轉移親器官性的理解並幫助我們有針對性的建立新的治療方案。

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製版人：半夏

參考文獻

1. Chaffer, C.L., and Weinberg, R.A. (2011). A perspective on cancer cell metastasis. Science331, 1559–1564.

2. Nguyen, D.X., Bos, P.D., and Massague′ , J. (2009). Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat. Rev. Cancer 9, 274–284.

3. Chen, W., Hoffmann, A.D., Liu, H., and Liu, X. (2018). Organotropism: new insights into molecular mechanisms of breast cancer metastasis. NPJ Precis. Oncol. 2, 4.