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「為什麼腫瘤總轉移到肺?」

在癌症轉移中,肺部是最受青睞的器官之一。乳腺癌、結腸癌、腎癌、胃癌等多種癌症類型,常常把肺部作為轉移的目標。

除此之外,肺癌也是世界範圍內最高發的癌症,是癌症相關死亡的最主要原因

可以說,包括原發性肺癌和繼發性肺癌(其他癌症肺轉移)在內的肺部相關癌症,已經成為一個重要的全球健康問題。

那麼,你想不想知道,為什麼在癌症轉移中肺轉移最常發生?又是何種機制促進了肺部相關癌症的發生與發展?

讓我們接著看下去。

半分鐘讀全文

腫瘤微環境通過促進炎症,血管生成和免疫調節來實現肺部相關癌症的發生與發展。

香煙煙霧引起的炎症與小鼠和人類原發性乳腺癌的肺轉移增加有關。

散播腫瘤細胞的轉移性生長需要血管生成的支持。

引起廣泛關注的免疫療法,其目標旨在改善免疫細胞的功能或抑製免疫抑製的活性。

腫瘤重編程的肺部微環境是非常適宜腫瘤細胞生長的沃土,針對於腫瘤重編程的肺部微環境的藥物開發,開創了癌症醫學的新時代。

什麼是肺部腫瘤微環境?

在過去的十年中,人們逐漸認識到肺部腫瘤微環境在肺部相關癌症的發生與發展中起到核心作用。

腫瘤微環境通常是指腫瘤「生態環境」中的所有非惡性宿主細胞和非細胞組分,包括但不限於癌症相關成纖維細胞(CAF)、細胞外基質(ECM)、內皮細胞和浸潤性免疫細胞

早在一個世紀之前,英國醫生佩吉特提出「種子和土壤」的假說,認為腫瘤的轉移會受到微環境相互作用的影響,腫瘤必須具有適應遠處微環境的能力,才能夠實現發生與發展

癌症相關成纖維細胞

人類非小細胞肺癌通常表現出結締組織形成,這就是由於癌症相關成纖維細胞的存在。其介導著癌細胞的增殖、血管生成、侵襲及轉移。此外,癌症相關成纖維細胞還可以調節腫瘤微環境中的免疫應答。

細胞外基質

由膠原蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖組成,是腫瘤微環境的主要成分。其介導著癌細胞和基質細胞之間的相互作用,從而導致癌症形成。

內皮細胞

血管生成,是指先前存在的脈管系統中形成了新的血管,是癌症的關鍵標誌。血管生成相關因子可以促進內皮細胞的遷移和增殖,導致支持腫瘤進展、侵襲和轉移的新毛細血管形成。

免疫腫瘤微環境

肺部腫瘤微環境中的先天性和適應性免疫細胞具有促進腫瘤和抑製腫瘤的活性,包括骨髓細胞群、淋巴細胞群等。

當然,其他癌症轉移病灶之所以青睞肺部,除了肺部腫瘤微環境非常具有「親和力」外,還有一個重要原因,就是肺循環佔據了全身循環血量的大半,並擁有大面積的毛細血管利於循環腫瘤細胞滯留

也就是說,散播的腫瘤細胞常常會把肺部作為轉移這趟「旅行」的目的地。

腫瘤微環境如何促進肺部相關癌症的發生與發展?

除了原發性肺部腫瘤,包括乳腺癌、結腸癌、以及皮膚癌在內的惡性腫瘤也可以通過分泌多種因子,系統性地重編程肺部腫瘤微環境以產生適宜轉移的生態環境(轉移前生態位)

小鼠模型的研究表明,這些轉移前生態位主要基於宿主免疫系統、炎症細胞、器官特異性化學引誘物和生長因子等為散播腫瘤細胞提供支持外滲、定植和轉移生長的適宜微環境

促進炎症

暴露於香煙煙霧而引起的肺部炎症可能導致轉移增加。例如,香煙煙霧引起的炎症與小鼠和人類原發性乳腺癌的肺轉移增加有關

有流行病學證據和臨床試驗結果表明,長期使用阿司匹林與癌症死亡率降低相關。

血管生成

散播腫瘤細胞的轉移性生長受到血管生成的支持,主要是通過浸潤骨髓來源的內皮祖細胞或VEGF受體的磷酸化來介導。

VEGF途徑是腫瘤血管生成的關鍵介質,目前已經開發出靶向該途徑的多種血管生成抑製劑。貝伐珠單抗就是一種血管生成抑製劑,其於2006年獲FDA批準,與卡鉑和紫杉醇聯合用於晚期非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。

免疫調節

以NK細胞為例,NK細胞在腫瘤免疫監視和轉移控制中發揮作用,腫瘤細胞衍生的CCL2細胞因子通過抑製NK細胞的細胞毒性和成熟程度,產生了免疫抑製的轉移前生態位。

而目前引起廣泛關注的免疫療法,其目標旨在改善免疫細胞的功能或抑製免疫抑製的活性

以Opdivo和Keytruda為首的免疫檢查點抑製劑,恢復了T細胞介導的抗腫瘤免疫,改變了包括肺癌在內的多種實體腫瘤的實踐指南。

寫在最後

為什麼在癌症轉移中,肺部常常最容易「受傷」?

也許可以這樣理解,腫瘤重編程的肺部微環境成為了非常適宜腫瘤細胞生長的沃土,因此眾多腫瘤細胞紛紛前來,「生根發芽」。

肺部的複雜微環境在原發性肺癌和繼發性肺癌的發展中起到至關重要的作用。對於腫瘤重編程的肺部微環境的理解和藥物開發,開創了癌症醫學的新時代

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