伊布替尼單葯治療白血病3年隨訪數據

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是西方最常見的成人白血病類型。攜帶del（11q）、del（17p）和TP53突變的患者通常進展較快，並且使用傳統CLL療法（例如化學免疫療法）的反應持續時間較短。化療（氟達拉濱/環磷醯胺或苯丁酸氮芥）+CD20抗體（利妥昔單抗、奧比珠單抗或奧法木單抗）聯用的化學免疫療法通常可延長初治CLL患者的生存期，但伴隨著顯著毒性。大多數接受化學免疫療法的患者會複發，特別是有高風險特徵的患者。患者治療面臨諸多挑戰。因此，CLL/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）治療的主要目標是找出精確靶向腫瘤細胞及其微環境的藥物，從而減少化療相關毒性。

白血病靶向治療最好的例子是選擇性BCR-ABL1激酶抑製劑伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病（CML），在CML初治患者中觀察到持久的反應。儘管在慢性淋巴細胞白血病（CLL）中未發現單一的常見遺傳異常，但白血病細胞從微環境和B細胞受體（BCR）接收生存和增殖信號；因此可使用激酶抑製劑靶向BCR途徑。伊布替尼（依魯替尼、億珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）是一種口服給葯的BTK選擇性抑製劑。

一項B細胞淋巴惡性腫瘤劑量遞增研究中，伊布替尼治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）顯示出有前景的臨床前和早期臨床活性。隨後的1b/2期研究（PCYC-1102）表明，伊布替尼治療老年 CLL患者，反應率高，反應持久，毒性可接受。最近，對經治CLL患者進行的3期RESONATE試驗顯示，與奧法木單抗相比，伊布替尼使疾病進展或死亡風險顯著降低78％（風險比，0.22;P<0.001），死亡率顯著降低57％（風險比，0.43;P=0.005）。伊布替尼已於2017年8月獲中國批準上市，單藥用於既往至少接受過一種治療的慢性淋巴性白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）患者的治療。

由於伊布替尼為口服每日一次的藥物，隨著時間的推移，針對伊布替尼的安全性的數據，伴淋巴細胞增多的部分反應（PR-L）患者的長期結果以及患者亞組中的療效變得越來越重要。研究人員進一步隨訪PCYC-1102研究的132名患者，以確定其反應模式、反應持久性以及藥物的長期安全性。

共132例CLL/SLL患者，包括31例年齡≥65歲的初治患者和101名複發/難治性患者。在初治患者中，del（17p）和del（11q）的發生率較低（分別為6％和3％），48％的患者IGHV未突變（<2％種系）。在複發/難治性患者隊列中，34％存在del（17p），35％存在del（11q），78％的患者IGHV未突變。

三年隨訪期間接受臨床關注的合併用藥，包括：細胞色素p450 3A4（CYP3A4）抑製劑（68％），抗血小板葯（58％），靜脈注射免疫球蛋白（45％），抗凝劑（22％），紅細胞輸注（20％）和血小板輸注7％，生長因子（14％）。

隨訪結果顯示，初治患者ORR為84％，23％達到完全反應CR，55％部分反應PR，6％伴淋巴細胞增多的部分反應（PR-L）。對於複發/難治性患者，觀察到ORR為90％，其中7％的患者達到CR，80％PR，3％PR-L。6名既往接受藥物idelalisib治療的患者中有5名達到PR（83％），1名患者在0.7個月時出現隱球性肺炎。在所有接受治療的患者中，至反應的中位時間為1.9個月（範圍，1.4-12.2個月），而至最佳反應的中位時間為7.4個月（範圍，1.7-42.5個月）。隨著時間的推移，反應質量逐漸改善，至CR的中位時間為21.2個月（範圍為4.6-42.5個月）。值得注意的是，隨著隨訪時間的延長，94％達到PR-L的患者轉變為CR或PR。

在初治CLL/SLL患者中，30個月時估計的PFS率為96％（95％CI，76.5-99.5％）。在8個月時進展的一名患者存在del（17p）異常。如圖所示，先前接受過CLL/SLL治療的患者，30個月時的估計PFS為69％（95％CI，58-78％）。PFS因間期細胞遺傳學異常而異（P=0.003）：del（17p）患者的30個月估計PFS率為48％（95％CI，29-65％），del（11q）患者74％（95％CI，53-87％），無兩種突變的患者為87％（95％CI，68-95％）。在疾病進展的25名患者中，23名患者存在≥1種異常：14 del（17p）和10 del（11q）。

對於初治CLL患者，30個月時估計OS率為97％（95％CI，78-99.5％）。在經治CLL患者中，30個月的OS為79％（95％CI，69-86％）。伊布替尼的OS因間期細胞遺傳學異常而異（P=.0327），del（17p）患者的30個月估計OS率為65％（95％CI，46-79）％），del（11q）患者85％（95％CI，65-94％），無兩種突變的患者為90％（95％CI，73-97％）。

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