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Nature Cell Biology丨甘波誼/李蔚合作組揭示鐵死亡在抑製腫瘤中的重要意義

責編丨迦漵

腫瘤的發生髮展與抑癌基因(tumor suppressor gene)的突變與失活密切相關。隨著DNA測序技術的快速發展和普及,通過基因組測序篩查腫瘤病人中的高突變基因進而研究其作用機制和功能成為鑒定潛在抑癌基因的主要手段。2011年,美國夏威夷大學的Carbone M 教授首次在Nature Genetics報導,BAP1(BRCA1-associated protein 1 )基因在兩個獨立的間皮瘤(mesothelioma)家系中呈現高相關性突變【1】。與此同時,奧地利格拉茨醫科大學的Speicher MR教授也在Nature Genetics上發表了BAP1突變導致高風險發生皮膚黑色素瘤(cutaneous melanoma)和葡萄膜黑色素瘤(UVM)的文章【2】。隨後,陸續報導接連發現BAP1在肺癌、乳腺癌、腎癌等腫瘤中有顯著的高度變率(>10%)【3】。更為重要的是,基因敲除和過表達BAP1的實驗,證明BAP1可以抑製體內外腫瘤細胞的生長【4】。這些研究表明,BAP1可能在體內作為一個天然的抑癌基因阻止腫瘤的發生。

BAP1蛋白含有一個泛素羧基末端水解酶結構域 (UCH),可以移除組蛋白H2A在119位賴氨酸上的單泛素化修飾(H2A-K119ub)。已有研究告訴我們,表觀遺傳學標記H2A-K119ub在調控基因轉錄中發揮重要作用。例如果蠅發育過程中H2A-K119ub的水準與Polycomb group(PcG)蛋白靶向基因的調控密切相關。然而,BAP1如何通過調控H2A-K119ub進而調控基因轉錄和發揮腫瘤抑製作用仍不清楚。

程式性細胞死亡作為抑癌基因發揮作用的機制之一被廣泛研究,比如抑癌基因p53在細胞受到放射、藥物等危害刺激時可以調控細胞凋亡進而遏製細胞發生癌變。Ferroptosis, 又稱鐵死亡,是一種鐵依賴的脂質過氧化物(Lipid peroxidation)介導的程式性死亡。自從2012年,哥倫比亞大學Stockwell B教授在Cell上首次報導鐵死亡的研究之後【5】,這一種不同於細胞凋亡、壞死等其它死亡方式的新的程式性死亡引起世界範圍內研究者的廣泛興趣。但鐵死亡究竟在生理條件下發揮何種作用仍需更多廣泛而深入的研究。

近日,美國德克薩斯大學MD安德森癌症研究中心的甘波誼教授和貝勒醫學院李蔚教授合作發表在Nature Cell Biology上發表題為BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression的文章發現,BAP1可以通過調控ferroptosis發揮其抑癌作用。

甘教授課題組的張義磊博士及李教授課題組的史偈君博士通過ChIP-seq和RNA-seq分析並鑒定出BAP1調控的H2A-K119ub 水準相關的靶基因有541個。Gene Ontology分析發現BAP1下調的基因中在氧化應激反應過程(oxidative stress response)中高富集。其中SLC7A11基因不僅在TCGA腫瘤樣本中高表達,而且與BAP1水準呈現顯著的負相關。更為重要的是,BAP1低表達與SLC7A11高表達聯合預後要顯著差於BAP1低表達和SLC7A11高表達的單一預後。這些分析提示BAP1可能通過抑製SLC7A11發揮其抑癌作用。那麼BAP1又是如何通過抑製SLC7A11來遏製腫瘤細胞的生長呢?

ChIP-qPCR的結果進一步驗證了野生型的BAP1而不是酶活喪失的BAP1突變體,可以降低SLC7A11基因上H2A-K119ub水準。並且,SLC7A11基因上H2A-K119的水準與RNA聚合酶的水準正相關。這表明,BAP1可以抑製SLC7A11基因上H2A-K119ub的水準及其mRNA的轉錄。那麼,BAP1又是如何調控SLC7A11功能遏製腫瘤生長呢?

SLC7A11是細胞主要負責攝入胱氨酸(Cystine)的跨膜轉運蛋白。進入細胞的胱氨酸被還原為半胱氨酸進而參與谷胱甘肽(GSH)的合成。GSH是細胞內抵抗過氧化壓力的重要分子。而之前Stockwell B教授關於ferroptosis的研究文章發現,通過化學藥物erastin抑製SLC7A11可以增高脂質過氧化物進而誘導ferroptosis。隨後一系列體內外實驗證明,BAP1通過抑製SLC7A11介導的Cystine攝入和GSH合成。而有限的GSH就會使細胞難以抵抗大量積累的過氧化物,最後促進細胞發生ferroptosis並遏製腫瘤的生長。電子顯微鏡高分辨的影像呈現了載體腫瘤組織的亞細胞結構,其中來源於過表達BAP1的細胞中出現了大量的濃縮化的線粒體,而這正是ferroptosis的典型結構特徵。並且,ferooptosis抑製劑可以部分緩解BAP1體內抑製腫瘤生長的效應。更為重要的是,研究中檢測了TCGA資料庫中BAP1突變體與SLC7A11基因和ferroptosis調控的關係。檢測的8個突變體中有7個突變體喪失了去泛素化酶活性的同時也失去了抑製SLC7A11和促進ferroptosis的能力,提示BAP1的泛素化酶活性、抑製SLC7A11和促進ferroptosis在腫瘤病人中的重大關聯。

BAP1調控SCL7A11和鐵死亡的示意圖

這一研究不僅揭示了BAP1通過調控H2A-K119ub和SLC7A11表達發揮抑癌作用的分子機制,並進一步提示ferroptosis在抑製腫瘤中的重要意義。無獨有偶,哥倫比亞大學的顧偉教授在2015年發表在Nature上的文章證明,明星分子p53也可以促進ferroptosis抑製腫瘤細胞生長【6】。相信在不久的將來,隨著越來越多的研究報導,ferroptosis在腫瘤治療中的作用機理和應用價值會越來越明晰。

通訊作者和第一作者簡介:

甘波誼教授畢業於復旦大學,於2006年獲康奈爾大學博士學位,2006-2010年在哈佛大學醫學院Dana-Farber癌症研究所進行博士後研究。甘博士2010-2011年任哈佛醫學院講師,2011年底起任MD Anderson Cancer Center助理教授,現任MD Anderson Cancer Center副教授, 目前重點研究鐵死亡和代謝在癌症中的作用 (https://www.mdanderson.org/research/departments-labs-institutes/labs/gan-laboratory.html ),主持包括2項NIH RO1在內的10餘項課題。甘教授已在Nature, Cancer Cell Nature Cell Biology Nature Communications PNAS 等學術期刊以第一或通訊作者發表論文40餘篇,並獲得了一系列獎勵及榮譽。

論文第一作者張義磊博士,於2014年獲華中科技大學博士學位,2015年至今在MD Anderson Cancer Center 甘波誼教授實驗室從事博士後研究。張博士以第一或通訊作者在Nature Cell Biology, Journal of Biological Chemistry, Oncogene等期刊發表文章多篇,併入選MD Anderson Cancer Center CCE Scholars。

貝勒醫學院李蔚教授(左)和史偈君博士(右)

參考文獻:

1、Testa, J. R., Cheung, M., Pei, J., Below, J. E., Tan, Y., Sementino, E., ... & Hesdorffer, M. (2011). Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nature genetics, 43(10), 1022.

2、Wiesner, T., Obenauf, A. C., Murali, R., Fried, I., Griewank, K. G., Ulz, P., ... & Viale, A. (2011). Germline mutations in BAP1 predispose to melanocytic tumors. Nature genetics, 43(10), 1018.

3、Carbone, M., Yang, H., Pass, H. I., Krausz, T., Testa, J. R., & Gaudino, G. (2013). BAP1 and cancer. Nature Reviews Cancer, 13(3), 153.

4、Dey, A., Seshasayee, D., Noubade, R., French, D. M., Liu, J., Chaurushiya, M. S., ... & Wu, J. (2012). Loss of the tumor suppressor BAP1 causes myeloid transformation. Science, 337(6101), 1541-1546.

5、Dixon, S. J., Lemberg, K. M., Lamprecht, M. R., Skouta, R., Zaitsev, E. M., Gleason, C. E., ... & Morrison III, B. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 149(5), 1060-1072.

6、Jiang, L., Kon, N., Li, T., Wang, S. J., Su, T., Hibshoosh, H., ... & Gu, W. (2015). Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression. Nature, 520(7545), 57.

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