吳一龍：中國肺癌免疫治療起步晚、發展快，在國際上仍處於追趕位置

9月7日，國家癌症中心第三屆腫瘤精準診療論壇暨北京第七屆中美國際肺癌多學科高峰論壇在京舉行。腫瘤學教授吳一龍在「中外大家看肺癌精準診治論壇」上作《我國肺癌免疫治療現狀、機遇及挑戰》主旨發言，並接受中國科技網專訪。

圖為IASLC傑出科學獎獲得者、廣東省人民醫院（GGH）終身主任吳一龍教授在國家癌症中心第三屆腫瘤精準診療論壇暨北京第七屆中美國際肺癌多學科高峰論壇上發言。中國科技網 夏青 攝

今年6月15日，國家食葯監總局正式批準國內首個PD-1抑製劑Nivolumab的上市申請，基於一項名為CheckMate-078的關鍵、隨機III期臨床研究。作為CheckMate-078的首要研究者，您如何看待被稱為「開啟了中國肺癌免疫腫瘤治療時代」的Nivolumab上市？

吳一龍：8月18日，Nivolumab首日上市便獲得5000萬的銷售量，可以說是呼應了中國市場的巨大需求。此項藥物獲批基於我們2015至2018年完成的CheckMate-078臨床研究。這是中國第一個Checkpoint抑製劑，我們創新性地把EGFR突變和ALK融合的病人排除在外，因為之前隱約發現這類病人的免疫治療效果不佳；也前瞻性地把PD-L1作為分層因素，使之更符合東亞人群的特點；並把TTF（甲狀腺轉錄因子）作為指標，大致比較了其對中國鱗癌病人的療效——維持時間12.3個月，超過國際上類似研究CheckMate-017的數據9.2個月。不管從總生存率、有效率還是毒性來看，Nivolumab都超越了現有的標準治療。

Nivolumab獲批上市有很大意義：CheckMate-078是第一個來自亞洲（東亞）地區的check-point抑製劑臨床試驗，此之前的所有試驗都來自歐美；首次顯示肺鱗癌二線治療中位OS（總生存期）超過1年；並且，肺癌二線Chem-free治療成為可能；也成為二線治療新的標杆。

中國肺癌免疫治療啟動於2015年，雖然起步晚，但研究速度和發展很快。您認為從全球範圍來看，中國肺癌免疫治療大致處在什麼位置？全球免疫治療發展形勢如何？

吳一龍：中國肺癌免疫治療處在追趕的位置。我國的第一個肺癌的臨床試驗開始於2015年；而全球的第一個肺癌的臨床試驗10年前就開始了。我國現在僅報導了一項臨床試驗結果；全球的臨床試驗結果已經非常之多。我國現在隻報導了在二線的治療，但實際上非小細胞肺癌的治療不再集中在二線，已經到了一線，還包括早期、中期、晚期等。從這些角度來看，我國落後不少，與歐美的差距挺大。不過，我國現在有多種國際上未見過的藥品正進入臨床階段，雖然在科技創新性上可能趕不上歐美，但如此多的藥品如能獲批上市，對降低葯價是大有幫助的。

免疫治療在全球發展很快，一是免疫治療快速向晚期肺癌一線推進。2012年至2015年，FDA基於CheckMate-017、057的研究批準了兩種葯的上市。而2016年，FDA基於Pembro的生物標誌物的研究批準了一線治療。從二線到一線，僅僅用了四年時間，速度非常快。二是聯合治療模式層出不窮。三是從早期、局部晚期到晚期的全線覆蓋。四是新學說和轉化推陳出新。這裡可以延伸出很多問題，比如小細胞肺癌Checkmate-032研究，用單葯還是雙葯解決？能不能跟靶向治療聯合？還有一些新東西的提出，比如輔助免疫治療、新輔助免疫治療等。研究者的目光也不再局限於腫瘤細胞，放寬至免疫細胞、纖維細胞等。

註：與我國肺癌的主要治療手段（手術、放療、化療和靶向治療）不同，免疫腫瘤治療並不直接攻擊癌細胞，而是通過激活人體自身的免疫系統來抗擊腫瘤，在一些瘤種的治療上已顯示出長期生存獲益的特點，且安全性及耐受性良好，目前在國際上已成為腫瘤治療的主要手段之一。免疫治療被美國臨床腫瘤學會（ASCO）評為2015年癌症研究領域的最大進展。

圖為吳一龍教授接受中國科技網記者專訪。中國科技網 夏青 攝

據了解，有的肺癌患者人群適合免疫治療，有的人群適合靶向治療，而這兩種人群還有重合。如何做到真正的精準治療？分類的精準度如何？在臨床上，如何選擇合適的患者進行免疫治療？

吳一龍：精準醫學的精髓就在於疾病的分類，這也是肺癌治療的總策略。現在，分類可以做到非常精準——我們提出要把肺癌患者分為兩大類，一類佔一半左右的所謂驅動基因陽性的病人，適合靶向治療；另外一半患者沒有驅動基因，治療策略便是免疫治療為主。這兩種治療策略也有交叉融合的地方，比如在靶向治療裡，存在有免疫相關指標；在免疫治療裡，可以探索靶點、特殊基因等。還要考慮耐葯問題。

而如何選擇合適的患者這一臨床問題，我們現在用的只是測量蛋白質PD-L1，或者突變高不高，這些單一的指標不能說是十分理想。預計未來會發展出一個綜合的評價的指標，改單一的腫瘤標記物為聯合各種數據進行多維的、綜合的分析。針對這一點，已產生出不少學說，各有一定道理，但從學說轉化供臨床之用，還有一段路要走。

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，而中國是肺癌大國。中國所存在的大量腫瘤患者，是否具有與其他國家肺癌患者不同的特點？

吳一龍：肺癌是中國重要的公共衛生議題，其發病率和死亡率居所有癌症之首。大多數肺癌患者在確診時已為晚期，幫助患者延長生存期、改善生活品質是各界共同的目標。我們現在了解到，中國肺癌患者的基因突變類型和歐美不一樣。我們突變的人群約佔30%，而歐美不到10%——這是非常大的區別，中國以後的臨床研究一定要記住這一點，因為照搬歐美研究結果到中國，很可能會水土不服。

您常提到科學精神和人文精神的融合。請問在醫學上，尤其是臨床上，您怎麼理解人文精神，或者說有什麼感觸？

吳一龍：科學和人文是人類永恆的主題。我理解的所謂臨床，就是走到床邊去，就是指必須和患者接觸。這種接觸會涉及很多方面的人文精神的東西。我的感觸是，人文精神不用刻意去提，而應該融合在我們每一句話、每一個行動之中，融合在每一天、每一項工作日程之中，其中最核心的，就是要切實以患者的利益為重。讓其他東西都為患者的利益讓步，就是我們臨床上最精髓的人文精神。