肝豆狀核變性：一種先天性遺傳病

半年前，一位20歲出頭的年輕患者因肝硬化失代償在武漢同濟醫院接受了肝移植手術。健康的肝臟應該是表面光滑、柔韌的，而這名患者的肝臟表面布滿了大大小小的結節，坑坑窪窪，硬邦邦，十分恐怖。是什麼病讓這位患者年紀輕輕就得了肝硬化，最終不得不換肝？答案是肝豆狀核變性。

什麼是肝豆狀核變性

肝豆狀核變性是一種先天性銅代謝障礙性疾病，由Wilson首先於1911年報導，故又名威爾遜病。世界範圍發病率為1/10萬~3/10萬，我國是高發區。臨床上以肝損害、錐體外系癥狀與角膜色素環等為主要表現。此病發病年齡跨度大（3~70歲），多發於青少年，易誤診和漏診。我國肝豆狀核變性的發病率為0.6~1/10 000。

肝豆狀核變性的發病機理

銅是一種通過飲食吸收的人體必需礦物質。銅與體內酶結合發揮著重要的生物學作用，如鐵代謝的調控、結締組織的形成、細胞水準能量的產生、黑色素的產生以及維持神經系統與腦功能的正常等。銅在腸道內被吸收，在血液中與轉運蛋白結合併被運送至肝臟。在肝細胞中，銅經P型銅轉運ATP酶轉運到高爾基複合體（Golgi體），再與α₂-球蛋白牢固結合成銅藍蛋白，然後進入到血液中。多餘的銅主要以銅藍蛋白的形式從膽汁排泄至腸道，並隨糞便排出體外。

肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳性疾病，基因突變位於ATP7B基因上。ATP7B基因主要在肝臟表達，表達產物為P型銅轉運ATP酶。目前發現，本病的基因突變位點正位於ATP7B基因的ATP酶功能區，致使P型銅轉運ATP酶缺陷，不能將銅轉運到高爾基複合體（Golgi體）併合成銅藍蛋白，導致過多的銅在肝臟中蓄積，產生毒性作用，造成肝臟細胞和組織的損傷，血液中銅藍蛋白含量減少。同時，血液中遊離的銅濃度升高還引起細胞的氧化破壞，過多的銅還隨血流在腦和腎臟中蓄積。患者會出現與肝臟功能紊亂和/或神經系統損傷有關的臨床癥狀和體征。疾病的嚴重程度部分與基因的突變程度有關。

肝豆狀核變性患者攜帶有兩個拷貝的異常基因，分別來自父母一方。隻攜帶一個拷貝異常基因的人被稱為攜帶者，攜帶者能將突變的基因傳遞給子女，但攜帶者無任何臨床癥狀。在美國，大約30 000人中就有1個肝豆狀核變性患者，估計90人中有1個是攜帶者。

ATP7B致病基因的突變位點和突變方式複雜。2012年，歐洲肝臟研究學會指出，含ATP7B基因T935M突變型的患者，臨床癥狀較輕；含ATP7B基因R778L和P992L兩種突變體的患者，臨床癥狀較重。2016年最新研究報導顯示，國內肝豆狀核變性ATP7B基因突變患者中，約90%的患者攜帶有兩個及兩個以上的突變，主要是R778L、P992L和T935M。

肝豆狀核變性的臨床表現

肝豆狀核變性患者約40%以肝臟損傷為首發表現。銅在肝臟中蓄積，導致急性、慢性以及進展性肝炎、肝硬化。常見的癥狀與體征為黃疸、疲乏、腹部疼痛、噁心嘔吐、腹水。約40%患者因大腦內銅沉積而呈現出神經系統損傷癥狀，包括肌張力異常、面部肌肉僵硬、震顫、異常眼球運動、步態改變，及行走、說話、吞咽困難。約20%患者呈現出精神異常癥狀，表現為行為異常，如憂鬱、煩躁、易怒、強迫行為、具有攻擊性以及注意力不集中等。還有極少數患者表現出溶血性貧血。此外，肝豆狀核變性患者體內多餘的銅沉積在角膜周圍緣的膜後彈力層，形成棕綠色或金黃色的色素沉著，被稱為K-F環，這是診斷肝豆狀核變性的重要體征。

早診早治預後良好

肝豆狀核變性是目前少數可以治療的神經遺傳病之一，患者如果能在發病早期或癥狀前期即被確診並得到及時治療，大多預後良好，反之病情逐漸加重甚至危及生命。目前對肝豆狀核變性多採用以下傳統標準診斷：①家族遺傳史，父母是近親婚配，同胞有肝豆狀核變性患者或死於原因不明的肝病；②緩慢進行性震顫、肌僵直、構音障礙等錐體外系癥狀、體征或/和肝癥狀；③肉眼或裂隙燈證實有K-F角膜色素環；④血清銅藍蛋白<200毫克/升或血清銅氧化酶<0.2活力部門；⑤24小時尿銅排泄量>100微克(1.56微摩爾)；⑥肝銅>250微克/克(乾重)。

凡完全具備上述①~③項或①及④項者，可確診為臨床表現型；具備③~⑤者或③～④項者屬癥狀前型。僅有①～②項或①、③項者，應懷疑肝豆狀核變性，通過第⑥項確診。

傳統診斷標準是根據患者臨床表現結合銅生化檢測，這種診斷方法有明顯缺陷。因為，並非所有患者都有生化方面的變化，大約40%的癥狀前期患者每天尿排銅量小於100微克，並且尿銅含量增高出現相對較晚。實踐證實，基因診斷至關重要。

分子遺傳學試驗能夠鑒別基因的突變並識別攜帶者，可以根據已有的基因突變對疾病嚴重程度做出預測。但是對於某一特定的個體，分子遺傳學檢測並不能確定疾病的嚴重性、併發症與受累器官。疾病的嚴重程度可能在同樣突變基因的家族成員之間有顯著差別。

肝豆狀核變性患者未經治療，病情會快速進展為肝硬化，最終導致死亡。臨床上很多患者都是到了嚴重的肝硬化階段才來就診，為時已晚。肝豆狀核變性一旦確診，患者只要長期服用D-青黴胺、鋅製劑等驅銅及阻止銅吸收的藥物，避免高銅飲食(如豆類、堅果類、薯類、蕈類、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝臟和血、巧克力、可可等)，一般均可取得很好的治療效果。

致病基因檢測是預防的關鍵

由於肝豆狀核變性的患者父母雙方可能都未出現肝豆狀核變性的癥狀，家族中也通常沒有家族史，所以，夫婦雙方通常在生育下一代之前不知道需要進行預防，從而生育出肝豆狀核變性的孩子的風險較高。

為了生育一個健康的孩子，建議正常的男女雙方分別在備孕時就進行肝豆狀核變性致病基因檢測，檢測結果經專業遺傳諮詢師評估，確定生育下一代患肝豆狀核變性致病的風險。如果夫妻雙方均攜帶肝豆狀核變性致病基因突變，建議女方在妊娠16~20周時，由專業醫師按照羊膜穿刺術標準操作規範採集羊水，通過羊水中的胎兒細胞，進行胎兒肝豆狀核變性基因檢測，檢測結果經專業遺傳諮詢師評估，確定胎兒患肝豆狀核變性疾病的風險。

如果夫妻一方攜帶有肝豆狀核變性致病突變，則可放心自然妊娠，但下一代有50%的概率是攜帶者，50%的概率是正常人。

另外，在某一地區或某一種族人群中，可普遍進行ATP7B基因突變譜的調查。如果肝豆狀核變性患者的突變基因被確定，然後要對該患者家族成員進行這些特定突變基因的檢測。

（文/羅勤 博士 華中師範大學 編輯：王博）

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