心血管中的罕見病（二）：不算罕見的罕見病——家族性高膽固醇血症

文 / Stephen 王

編 / HLR

Jane的故事要從她的父親說起。

在Jane15歲的那一年，她的父親剛剛四十歲出頭，卻經歷了一次心臟病發作，做了冠狀動脈搭橋手術。當時父親的醫生建議她和哥哥都去做膽固醇水準檢查，結果發現Jane遺傳了父親的一個突變基因，得了一種叫家族性高膽固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH)的罕見病。

在此之前，Jane已經知道她未曾謀面的爺爺也是四十歲時死於心臟病發作。那次搭橋手術之後，Jane的父親並沒有完全康復，57歲的時候也去世了。隨後Jane的生活裡也就一直伴隨著高膽固醇血症的治療。直至現在她還要每隔一周做一次血透。本文將向大家介紹這個不算罕見的罕見病，家族性高膽固醇血症（FH）(1)。

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癥狀和病因

FH雖然是一種膽固醇代謝障礙的疾病，但由於高膽固醇對心血管系統的致命危害，所以一直被心血管病的研究人員和臨床醫生密切關注。作為常染色體顯性遺傳病，其主要的突變基因有低密度脂蛋白受體（就是著名的「壞」膽固醇Low-density lipoprotein，LDL的受體），載脂蛋白B （Apolipoprotein B，ApoB）, 以及PCSK9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9）。前兩種基因的突變較為常見。FH分純合子型和雜合子型，所謂雜合子型是指來自於父母兩個拷貝中的一個基因發生突變，純合子型是指來自父母的兩個拷貝都發生了突變。雜合子型比較常見，全世界範圍發病率為1/250，而且發病相對較晚。(2,3)

從這個意義上說，Jane因為隻繼承了來自於父親的一個突變基因拷貝，所以她得的雜合子型FH也許並不能說罕見。但是另一個大男孩Christian被診斷出的純合子型FH（Homozygous familial hypercholesterolaemia，HoFH），發病率僅有百萬分之一，就是地地道道的罕見病了。當兩歲的Christian被確診為HoFH的時候，他血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL cholesterol，LDL-C）的水準是957 mg/dL，比正常值(小於100mg/dL)高出了將近十倍，從此他就開始和各種各樣的葯打起了交道。Christian也曾試過血液透析，但他的小胳膊承受不了這種治療下過多的針刺。對於小Christian來說最惱人的是來自同學夥伴們的異樣眼光，因為他身上各個關節處有顯而易見的黃色脂質沉著。他也曾試圖讓媽媽塗點什麼遮蓋一下，甚至在大夏天，他都想穿著長袖長褲把它們擋起來。然而真正的危險發生在Christian 20歲的時候，他逐漸出現的呼吸困難胸悶終於有了說法，三支冠狀動脈主乾都因粥樣硬化斑塊發生了不同程度的堵塞。此後的每一年，他的心臟冠脈都會多置放一個支架。現在的Christian還在和這個罕見病做著頑強的鬥爭，與此同時他也開始走出自己，走近別人，用自己的親身經歷去幫助更多和他一樣患有HoFH的小病友(3,4,5)。

▲ 圖片來源：http://www.naturallifeenergy.com

正常人體血液中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL）會和肝臟表面的LDL受體（LDLR）結合，被肝臟細胞吸收，達到從循環血中及時清除的目的。當編碼LDL受體的基因出現突變的時候，受體的數量和結構變化，導致LDL和其受體之間的相互作用變弱，從而使得肝臟細胞吸收血中LDL的能力下降，血中LDL的濃度隨之升高。另一個重要基因ApoB的突變會導致LDL配體中ApoB的功能異常，儘管肝臟表面的受體並無問題，配體自身的突變一樣影響LDL和其受體之間的相互作用，導致LDL吸收下降，最終殊途同歸，也出現血中LDL濃度的升高。

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診斷

家族性高膽固醇血症診斷並不困難。但因為兒童很少檢查血中膽固醇的含量，所以除非極嚴重的情況或者家族中的長輩親戚有相關的發病史，否則病人很難及早得知自己患上家族性高膽固醇血症並採取相應的治療措施。FH患者由於「壞」膽固醇受體缺乏，血清總膽固醇水準很高。雜合子型FH患者出生時血漿中的低密度脂蛋白含量是正常人的兩倍，一般50歲前會有半數患者發生心肌梗塞。更為罕見的純合子FH出生時血漿中「壞」膽固醇濃度是正常人的 6倍，常於30歲之前發病。FH患者體內由於高濃度的膽固醇，極易造成脂質沉積，在大小血管壁上形成斑塊，造成血管不同程度的狹窄甚至堵塞。(3,6)

若累及冠狀動脈，會出現胸悶胸痛等冠心病癥狀，嚴重的會於年輕時即發生心梗甚至猝死。若累及外周血管，會出現下肢肌肉痛，甚至影響行走。累及腦動脈相對少見，會出現中風或者短暫性的腦缺血。純合子型FH病人由於過高的LDL沉積於皮下，經常可以在肌腱和肘膝關節看見由於脂質沉積而成的黃色素瘤。(6)

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治療

FH目前沒有根治的方法，治療策略主要針對降脂，通過降脂葯控制血脂水準來改善癥狀。對於降脂藥效果不理想還可以通過血液透析，從血漿中去除過多的低密度脂蛋白，維持體內血脂的水準。降脂葯中以他汀類降脂葯為首選也最常用。主要通過降低肝臟中內源性的LDL合成，從源頭上降低血中LDL的濃度。對於純合子型FH，他汀類降脂葯會使用到最大耐受劑量，同時配合血液透析。另一種可配合使用的藥物為膽汁鏊合劑，通過間接作用促進肝臟利用過多的低密度脂蛋白。(6)目前的新熱點是針對PCSK9的靶點葯。PCSK9作為一種蛋白酶可以降解肝臟細胞膜表面的LDL受體，和LDL受體變異的效果類似，使得LDL不能被有效地吸收，進而血中濃度升高。PCSK9的單抗靶向葯抑製劑可以穩定受體水準，促進LDL的吸收。Regeneron公司已經上市的 Praluent為二線降脂葯。(12)

目前登記的在招募和在進行的臨床試驗37項，已完成的臨床試驗66項。其中包括美國安進公司（Amgen）在內的單抗靶向葯evolocumab目前正在臨床招募階段。(11,12)

Esperion公司的Bempedoic acid通過抑製ACL（ATP citrate lyase）酶活性，減少低密度脂蛋白的合成底物，從而抑製低密度脂蛋白的合成。該葯目前處於3期臨床試驗階段。(10)

Madrigal公司的MGL-3196通過特異性的激活甲狀腺素受體而降低肝臟的脂質合成，達到降血脂的目的。該葯目前處於2期臨床試驗階段。(9)

在臨床試驗中，有一項來自HDL Therapeutics公司的儀器測試。該儀器系統叫「PDS-2? System」。可以把結合了脂質的處於飽和狀態的高密度脂蛋白（HDL, 「好的脂蛋白」）釋放出來，重新「輕裝上陣」，達到清除過多血脂的目的。(7,8)

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總結

家族性高膽固醇血症本身是一種罕見病，尤其是純合子型更為罕見。但是在人群中，高血脂的癥狀並不罕見。因此當我們想辦法為FH病人降低血脂的時候，也是為更多的大眾尋找降脂的良方。另外，即便家族性高膽固醇血症目前沒有根治的辦法，但是在「揚湯止沸」的對症治療層面上，我們依然有很大的施展太空。就如我們在罕見病（一）中提到的思路那樣，社會對罕見病的投入最終也會施益於常見病的病人。讓我們更多地關注罕見病，不要因為罕見就忽視它。(13)

本篇作者：Stephen 王

德州大學休斯頓健康科學中心博士畢業。現於健康科學中心從事遺傳性心血管病研究。任美柏醫健研究員。

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