Nature | 腫瘤微環境內的中性粒細胞或是治療新突破口

撰文 | 雪月

責編 | 兮

機體在遭受感染和炎症時，中性粒細胞會首先做出反應。中性粒細胞在適應不同的背景環境時，會呈現出不同的功能。中性粒細胞能夠抵抗病原體的感染，然而持續不斷的中性粒細胞的浸潤會導致慢性炎症以及不斷的組織損傷。有觀點稱腫瘤是一種「不會癒合的傷口」。腫瘤中存在慢性炎症存在大量中性粒細胞的浸潤。在腫瘤微環境中，中性粒細胞被分為N1/N2型中性粒、腫瘤相關的中性粒（Tumor-associated neutrophil TAN）以及分葉核髓系來源抑製性細胞（Polymorphonuclear-myeloid derived suppressor cell PMN-MDSC）【1】。

在腫瘤發生的早期中性粒細胞類型主要為N1型。N1型中性粒細胞通過分泌I型干擾素和激活NK細胞的IL18而具有抗腫瘤的功能。在腫瘤發展的過程中N2型中性粒細胞不斷增多。N2型中性粒細胞會分泌ROS、精氨酸酶和過氧化物酶等分子，抑製T細胞和NK細胞功能，達到促進腫瘤的作用【2】。中性粒細胞在腫瘤微環境中功能類型的轉換依賴於腫瘤微環境，但具體機制尚不清楚。研究發現如果抑製了TGF-β信號，則能夠增加N1型中性粒細胞。

骨髓來源的抑製性細胞MDSC分為polymorphonuclear-MDSCs (PMN-MDSCs) 和monocytic-MDSCs (M-MDSCs)。二者都是不成熟的髓系來源的細胞和具有免疫抑製功能。PMN-MDSC在形態和功能都與N2型中性粒細胞非常相似，並且二者有共同的來源和分化通路。人的PMN-MDSCs 的分子標誌為CD11b+CD14?CD15+/CD66b+，這些標誌還不能完全區分開PMN-MDSCs和腫瘤相關中性粒。由於二者的細胞密度不同，利用梯度離心能夠將兩種細胞分開。關於PMN-MDSCs功能的調控機制研究不清楚。

近日，美國Wistar研究所的Dmitry Gabrilovich團隊在Nature上發表文章Fatty acid transporter protein 2 reprograms neutrophils in cancer，發現在PMN-MDSCs中，Fatty acid transporter protein 2（FATP2）能夠促進花生四烯酸的利用和攝護腺素E2的合成，介導免疫抑製功能，抑製FATP2則可提升腫瘤治療的效率。

研究表明腫瘤中的巨噬細胞、樹突狀細胞和MDSC中脂質會發生累積。作者首先對比PMN細胞和PMN-MDSCs，發現PMN-MDSCs擁有比較高濃度的脂質，尤其是花生四烯酸的含量。清道夫受體CD204介導樹突狀細胞中脂質的累積，卻不能影響PMN-MDSCs細胞中脂質的積累。膜蛋白CD206、CD36和Fatty acid-binding proteins（FABPs）以及Fatty acid transport proteins（FATPs）這些分子都能調控脂質的累積。FATPs家族共有六個成員（FATP1-FATP6）。FATP是長鏈脂肪酸轉運蛋白和乙醯輔酶A合成酶，促進脂肪酸的氧化和脂質的合成。對比PMN細胞和PMN-MDSCs，FATP2在PMN-MDSCs高表達。

FATP2缺失的小鼠皮下荷瘤的體積明顯小於對照組。進一步檢測發現FATP2的缺失不會影響CD8陽性T細胞的功能。PMNs細胞中特異性敲除FATP2的小鼠的腫瘤的體積仍會明顯小於對照組。FATP2在PMNs中缺失導致PMN-MDSCs的CD8陽性T細胞抑製作用受損。全轉錄組RNA測序發現FATP2缺失的PMN-MDSCs細胞中促炎因子的表達。利用液相色譜-質譜聯用(LC-MS)方法發現，FATP2缺失的PMN-MDSCs細胞中花生四烯酸以及花生四烯酸的代謝產物攝護腺素E2都明顯下降，總膽固醇酯則無明顯變化。深入研究發現FATP2並不能影響PMN-MDSCs細胞中脂肪酸的代謝過程。攝護腺素E2（PGE2）能夠促進MDSCs的免疫抑製活性。

FATP2的啟動子區域有轉錄因子STAT5的結合位點，並且誘導PMNs細胞分化的GM-CSF（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，granulocyte-macrophage colony stimulating factor）能夠激活STAT5。本文驗證發現，GM-CSF激活的STAT5能夠直接結合到FATP2的啟動子區域，調控FATP2的表達。PMNs中STAT5缺失的小鼠的腫瘤的體積明顯受到抑製。

分離臨床中頭頸癌、乳腺癌和肺癌病人外周血中PMNs，發現脂質的濃度、攝護腺素E2（PGE2）和FATP2的表達高於健康人。腫瘤組織中的PMN-MDSCs的脂質含量也明顯高於外周血PMN-MDSCs中脂質的含量。

FATP2的抑製劑lipofermata對於重度免疫缺陷小鼠NOD/SCID體內的腫瘤無明顯效果，而對於免疫系統正常小鼠的皮下瘤則有明顯抑製作用。lipofermata和CTLA-4的靶向抗體對於腫瘤有協同治療的作用。已有報導稱COX2的抑製劑通過抑製PGE2而抑製MDSC功能，促進腫瘤的治療。但長期給予COX2抑製劑會導致血液性、心血管以及胃腸道病變【3】。特異性地抑製FATP2則能夠特異性作用在FATP2表達量高的腫瘤組織，而不會對機體其他部位產生損傷，有效減少副作用。

FATP2的抑製劑lipofermata的專利擁有者Concetta DiRusso（右）與論文作者之一Paul Black（左），該抑製劑主要用於治療代謝性疾病（肥胖和2型糖尿病）。Credit: Craig Chandler, University of Nebraska-Lincoln

原文鏈接：

//doi.org/10.1038/s41586-019-1118-2

製版人：子陽

參考文獻

1. Giese M, Hind L, Huttenlocher A. Neutrophil plasticity in the tumor microenvironment. Blood. 2019.

2. Zhou J, Nefedova Y, Lei A, Gabrilovich D. Neutrophils and PMN-MDSC: Their biological role and interaction with stromal cells. Seminars in immunology. 2018;35:19-28.

3. Fujita M, Kohanbash G, Fellows-Mayle W, Hamilton RL, Komohara Y, Decker SA, et al. COX-2 blockade suppresses gliomagenesis by inhibiting myeloid-derived suppressor cells. Cancer research. 2011;71:2664-74.

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