核苷（酸）類似物（NAs），比如最早開發的拉米夫定，以及此後繼續被廣泛使用的恩替卡韋，在抑製部分HBV患者的逆轉錄方向均顯示出良好抗病毒作用，但耐藥性依舊是NA尚未解決的問題。
B肝NA藥物，解讀其抑製機理，ASC42對PBC臨床研究獲受理
B肝病毒是慢性肝病的病原體，不僅會增加LC發生風險，並且還會增加HCC發生風險。全球在B肝研究領域方向，還需要開發更高效和安全性的方法，而且還需要開發出更方便和準確地檢測HBV基因組複製的方法。
開發B肝新機制藥物固然很重要，但開發一種簡易高效，用於檢測HBV感染或基因組複製的方法，不但有助於開發抗HBV藥物，而且還有助於深入研究HBV複製機制。自美國科學家巴魯克布隆伯格發現B肝病毒之後，基於這一重要基礎研究發現，廣大臨床研究也對HBV病毒進行深入探索。
B肝病毒的粒子，包含著一個不完整的雙鏈DNA基因組，隨後在其生命周期中，在細胞核轉運站化成為共價閉合環狀DNA（cccDNA）。由於前基因組pgRNA是從cccDNA轉錄的，所以，細胞核中的cccDNA基因組非常穩定地存在，作為病毒複製模板來建立慢性HBV感染。這是在對B肝病毒這種DNA病毒進行大量的深入研究之後，得到的主要科學觀點，第一，cccDNA它非常穩定，第二，cccDNA它在細胞核裡面。
此外，B肝病毒的複製機制也很複雜，在一段時間，其複雜複製機制也在一定程度阻礙了全球B肝研究，而且科學界還缺乏在體外和體內檢測HBV基因組複製的方法。伴隨著口服核苷或核苷（酸）類似物（NA）的開發上市，NA也改變了全球對慢性B肝的認識和藥物治療格局，並且NA依然沿用至今，成為HBV藥物領域主力。
NAs作用機理，它們主要是通過靶向B肝病毒聚合酶（Pol），來抑製B肝病毒複製的。Pol催化前基因組RNA中間體的逆轉錄步驟，形成成熟、部分雙鏈、松弛的HBV環狀DNA基因組。正如此前小番健康科普的，B肝病毒還有一個由其病毒基因組的核形式、我們稱它為共價閉合環狀DNA（cccDNA）在內在穩定性特點，現有的NA藥物都不可能實現完全根除HBV；
NA藥物需要長期使用，才可以起到強效抑製HBV複製，而長期使用NA也會導致抗病毒耐藥性發生，所以，NA藥物開發一直在朝著選擇高耐藥屏障高特點方向進行研發，這也是建立在以往如拉米夫定、阿德福韋酯等低耐藥屏障抵抗特徵的長期研究，發現了NA藥物的主要風險。
導致對抗病毒藥物耐藥性源於B肝病毒遺傳變異，這種變異是在逆轉錄過程中，由於低保真HBV Pol固有地產生，導致受感染宿主內同時存在不同，但密切相關的病毒變體，一般定義為準種和隨後的選擇病毒突變體，這些病毒變異體對抗現在抗病毒藥物時，具有其複製優勢特點。也有越來越多的臨床科研人員認可這樣一種觀點，即宿主免疫反應在誘導清除慢性病毒感染背景下也是相關的，以此可作為開發B肝新藥的一個方向。
小番健康結語：歌禮製藥子公司甘萊製藥公司正在開發的ASC42，在原發性膽汁性膽管炎（PBC）患者的中國臨床試驗申請獲得受理。值得一提的是，ASC42是一種FXR激動劑，它已經先後在我國申請用於治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性B肝（CHB）和原發性膽汁性膽管炎（PBC）三種不同適應症的臨床試驗，可見其適應症較為廣泛。
從該公司藥物管線更新看，ASC42在NASH方向正處於1期，在CHB方向剛啟動2期（ASC42+干擾素+核苷類似物），最近ASC42對PBC的臨床研究申請獲得受理。返回搜狐，查看更多
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