治癒率75%的廣譜抗癌藥物真的是神葯？

最近，醫藥界出了一個大新聞：美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了一種新型的抗癌藥物，Vitrakvi（Larotrectinib）。有媒體報導稱，這種新葯不但廣譜，可以治療肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等17種不同的癌症，而且高效，治癒率則達到75%。

圖相關報導（圖片來源：微信）

其實，醫藥界經常出現「爆炸性」新聞，滴血驗癌啦、愛滋病疫苗啦，諸如此類。有些成為了病人救星，有些則漸漸淡出人們的視野、再無下文，甚至「反轉」，被斥責為騙局。之所以命運不同，關鍵在於原理，即，它是如何生效的，符不符合疾病規律。

在Vitrakvi的官方網站上，可以找到藥物介紹，其中提到四個大寫字母——「NTRK」。

Vitrakvi的介紹（圖片來源：vitrakvi-us.com）

在美國國立癌症研究所（NCI）的網站上，也檢索到Vitrakvi的資訊。注意看，上面反覆出現三個字母——「Trk」。

Vitrakvi的介紹（圖片來源：NCI）

那麼，NTRK是什麼呢，Trk又是什麼呢？

NTRK就是所謂的原癌基因之一，[1]每個人生下來就有。這種基因，一種有三種亞型，NTRK1、NTRK2、NTRK3，正常情況下，它們會編碼正常的Trk蛋白，而正常的Trk蛋白，主要分布在神經系統內，對神經系統的發育，有著重要作用。

NTRK1基因（圖片來源：nih.gov）

打個比方的話，我們可以把神經細胞看成一座核電站，NTRK是操作核電站的員工，Trk是操作面板。按下一個按鈕，便可以激活相應的控制電路，每一條電路，又會激活對應的設備、調控核電站的運作。也就是說，健康人體內，Trk扮演著控制核心的角色，通過激活特定的信號通路，調控細胞的增殖、分化、代謝、凋亡。

Trk調控細胞示意圖[2]

正因為Trk如此重要，所以正常情況下NTRK總是小心翼翼的，不該操作的時候不操作、不需要表達的時候不表達。

好萊塢電影裡，常常有壞人收買公司員工的橋段。NTRK也可以被收買，收買的方式是與其他基因結合、發生變異。被收買的NTRK基因，會胡亂操作，產生異常的Trk蛋白。

癌細胞有三個特點：第一，不受控制地增殖，第二，可以在人體內轉移，第三，能夠避開免疫系統的攻擊。所以癌症很可怕，一個癌細胞很快會發展為一群癌細胞，而這一群癌細胞，很快會攻佔全身各大組織。研究顯示，異常的Trk不再局限於神經細胞內，它們出現在多種正常組織中，接著持續激活下遊的信號通路，使細胞的增殖失控；當腫瘤增大到一定程度後，Trk又會雪中送炭，幫助腫瘤形成血管，更好地纂奪營養，甚至促進腫瘤向周圍組織浸潤，方便其進行轉移。[3]

上個世紀八十年代，便有學者發現，某些癌症患者的NTRK存在異常，不過因為發生率不高，一直沒有引起足夠的重視。直到2007年，才掀起了一輪研究熱潮。2012年，Bertrand等對變異的Trk蛋白進行檢測，發現這些蛋白的結構高度相似——都有一個鉸鏈狀的區域；而這個鉸鏈區域，正是Trk激活下遊通路的關鍵。[4]

Trk蛋白結構

於是，一個想法很自然地產生了：合成一種可以與鉸鏈區域結合的小分子物質。正所謂「一個蘿蔔一個坑兒」，當患者服用小分子物質後，異常Trk的鉸鏈區被小分子佔領，便失去了激活下遊通路的能力，癌症也就被阻斷了。

Trk靶向藥物機理示意圖

從那之後，各大藥物公司，都投入重金，尋找可用的小分子物質。拜耳公司實力雄厚，以Vitrakvi搶得了先機。

說完原理，關於Vitrakvi的很多困惑，也就解開了。

1，這種藥物有效麽？

有效。臨床試驗顯示，Vitrakvi對多種癌症都有改善效果。

2，治癒率真的達到了75%？

不是。所謂「75%」，指的是總體有效率，它包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）兩種情況。

完全緩解和部分緩解如何判斷呢？

2000年，美國國立癌症研究所、歐洲癌症研究和治療組織共同提出了ＲECIST標準，測量試驗前後的腫瘤大小，評估實驗效果，效果分為完全緩解、部分緩解等數級。[7]換句話說，這套標準強調實驗對腫瘤的改善情況。而臨床上說的治癒率，一般指五年生存率，即相當長一段時間內，接受某一治療方案的患者，有多少可以順利存活。二者不是一個概念，不可等同。

3，每個人都可以用？

不是。如前所說，vitrakvi是Trk抑製劑，而異常Trk，來源於變異的NTRK基因。所以只有存在NTRK基因異常的腫瘤患者，才有可能受益。

會出現NTRK基因變異的癌症極多，但是，具體到某一種癌症，NTRK基因變異的幾率，並不一致。有些癌症跟NTRK基因高度相關，有些則不那麼明顯。

會出現NTRK基因變異的癌症[8]

以肺癌為例，按照vitrakvi官方網站上的說法，大約0.2%~3.3%的患者，存在NTRK基因變異的情況。

各癌症中，NTRK基因變異的發生率（圖片來源：vitrakvi-us.com）

總而言之，開頭提到的17種癌症中，不管哪一種，只要患者存在NTRK基因融合，便可能有效；反之，則無效。

不幸的是，FDA雖然批準了vitrakvi，卻還沒有批準NTRK基因融合檢測辦法。

所以，vitrakvi是有效的，是人類抗癌歷史上的一次重要勝利，它表明，深入研究癌症機理，一定可以找到有效的預防、治療方案；但是在運用層面，還有著不少限制。

參考文獻

[1]查錫良, 葯立波. 生物化學與分子生物學[M]. 人民衛生出版社, 2013.

[2]AMATU A, SARTORE-BIANCHI A, SIENA S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types[J]. ESMO Open, 2016, 1(2): e000023.

[3]王田;毛偉峰;吳燕華; Trk激酶與腫瘤發生的關係及其小分子抑製劑的研究進展[J]. 生命科學, 2017(06 vo 29): 589–599.

[4]BERTRAND T, KOTHE M, LIU J等. The Crystal Structures of TrkA and TrkB Suggest Key Regions for Achieving Selective Inhibition[J]. Journal of Molecular Biology, 2012, 423(3): 439–453.

[5]DRILON A, NAGASUBRAMANIAN R, BLAKE J F等. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion–Positive Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(9): 963–972.

[6]LASSEN U, ALBERT C M, KUMMAR S等. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach[J]. 2018: 18.

[7]董堅. 實體腫瘤靶向藥物療效評價標準的現狀和展望[J]. 中國腫瘤生物治療雜誌, 2015, 22(4): 413–419.

[8]肖典;周辛波; Trk小分子激酶抑製劑研究進展[J]. 臨床藥物治療雜誌, 2017(12 vo 15): 78–79.