哈佛專家新發現！更多結直腸癌患者有望受益於PD-1抑製劑

結直腸癌，世界三大常見惡性腫瘤之一，僅次於肺癌、乳腺癌。

我國的結直腸癌5年生存率為47.2%，半數以上預後不容樂觀。而在美國，結直腸癌5年生存率達到65.1%，近日，哈佛大學醫學院附屬丹娜法伯癌症研究院的科學家又發現一種新的腫瘤細胞逃離免疫系統的機制，並且找到相關方法來增強PD-1類藥物的作用，有望使原本PD-1抑製劑無效的患者也能受益。

據報導，結直腸癌發病率正在呈整體上升和年輕化趨勢。美國2017年結直腸癌新發病例數約15萬，而中國在2016年新發病例數就已達到38萬。2016年，全球共有約140萬人診斷為結直腸癌，有約70萬人死於該病。

免疫治療PD-1是近兩年來腫瘤藥物的焦點。此前，PD-1已經在肺癌、黑色素瘤、腎細胞瘤等多種癌症治療上取得顯著療效，但一直僅有少數的結直腸癌患者能夠受益。

對於免疫療法而言，結直腸癌患者主要可以分為MSS（微衛星灶穩定型）和MSI（微衛星灶不穩定型）。其中，MSS型結直腸癌較為常見，佔到85%。這一類患者對於目前熱門的免疫檢查點抑製劑，也就是PD-1類藥物沒有效果。

不過，這一狀況可能即將改變。

哈佛大學醫學院附屬丹娜法伯癌症研究院的專家Marios Giannakis，和研究員Shuji Ognio等，通過分析超過1200份原發性結直腸癌病例（這也是目前為止樣本量最大的此類腫瘤數據分析），發現了腫瘤細胞逃離免疫系統的新機制，並且找到相關方法來增強PD-1類藥物的作用。

目前，丹娜法伯癌症研究院已經開始了相關的臨床試驗。

進行該項研究的科學家在國際重要期刊Cancer Discovery雜誌上發表了他們的研究成果。

他們發現了免疫檢查點抑製劑的一個全新的用途。免疫檢查點抑製劑治療對MSI型結直腸癌患者之所以有效，原因之一是腫瘤組織內有大量能殺滅腫瘤細胞的T細胞浸潤；這類腫瘤細胞表面所表達的某些蛋白能抑製免疫細胞的活性，但免疫檢查點抑製劑則讓免疫細胞恢復殺滅腫瘤細胞的功能。

然而，MSS型結直腸癌組織內T細胞侵潤數量較少，這些免疫細胞不足以殺滅腫瘤細胞。通過超過1200例原發性結直腸癌病例，Marios Giannakis博士、Shuji Ogino博士及其他研究者分析研究了腫瘤細胞的遺傳學異常性、後天因素對基因的影響，以及免疫細胞在腫瘤組織內浸潤情況的分級等。

該研究旨在更好地探討T細胞向腫瘤組織浸潤的機制。

共同第一作者Marios Giannakis博士介紹：正如所預想的，MSI型結直腸腫瘤細胞與免疫相關的基因突變率很高，這些腫瘤細胞會發生免疫編輯程式。即使癌組織內有大量T細胞侵潤，腫瘤細胞也能通過這些基因突變，逃避免疫細胞對他們的殺傷。

科學家們確認，MSS型結腸癌和MSI型結腸癌都有WNT信號通路相關基因的突變。這樣的突變和結直腸腫瘤的形成有一定的相關性。但是研究人員發現這種突變和T細胞對腫瘤細胞的侵潤存在一個相反的關係，例如WNT通路活性越高，T細胞浸潤越少；反之WNT通路蛋白活性受損，T細胞浸潤數量會越多。

這項研究對MSS型結直腸癌治療提供了一個全新的思路。Marios Giannakis博士和其他科學家目前正開展一項結合免疫檢查點抑製劑及WNT信號蛋白活性抑製劑的臨床試驗：WNT抑製劑能誘導T細胞向腫瘤組織浸潤，而免疫檢查點抑製劑則能增強浸潤的T細胞對腫瘤的殺滅能力。

這就像穿上偽裝的敵軍（T細胞），進入到城市（腫瘤組織）裡，在不被攻擊的情況下，火力全開。

這項研究顯示，對於佔比15%、原本就對免疫檢查點抑製劑有效的MSI型結直腸癌，需要更好地監測其耐葯，而對於佔比85%、目前對免疫檢查點抑製劑無效的MSS型結直腸癌可以聯用WNT抑製劑來逆轉免疫逃逸。

如果該項臨床試驗取得成功，PD-1抑製劑將令所有類型的結直腸癌患者都可能受益。